161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 29 30 hűtéssel 20-30 C° között tartjuk, majd 25 C°-on tartjuk 15 órán keresztül. Az elegyet bepárolva maradékot kapunk, melyet csökkentett nyomáson desztillálunk. így 66 g terméket kapunk, amely az endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbonsav- és az endo-biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-6-karbonsav-metilészter-tetrahidropiraniléterek elegyéből áll; forráspontja 96— 104 C° 0,1 mm nyomáson. 3. Készítmény. Endo-6-hidroximetil-biciklo[3.1.0] hexan-3-3-ol-3-tetrahidropiraniléter. A 2. Készítmény szerinti eljárással kapott 69 g elegy 300 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk nitrogén alatt 21 g litiumalumíniumhidridnek 1300 ml vízmentes dietiléterrel készült, hűtött és keverésben tartott szuszpenziójához. A kapott elegyet két órán át 25 C°-on keverjük, majd 0 C°-ra lehűtjük. 71 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 235 ml vizet adunk hozzá és a dietiléteres réteget elválasztjuk. A vizes fázist kétszer dietiléterrel és kétszer etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz Rochelle-só oldatot adunk, majd azt nátriumkloriddal telítjük és kétszer etilacetáttal extraháljuk. Valamennyi dietiléteres és etilacetátos oldatot egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 61 E> az endo-6-hidroxilmetil-biciklo[3.1.0] hexan-3-ol és az endo-6-hidroximetil-biciklo[3.1.0] hexan-2-ol-3-tetra-hidropiranilétereiből álló elegyet kapunk. 4. Készítmény. Endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbox-aldehid-3-tetrahidropiraniléter. A3. Készítmény szerinti eljárással kapott elegyből 34 g-ot 1000 ml acetonban oldva —10 C°-ra hűtünk. Cseppenként 75 ml 0 C°-ra előhűtött Jones-reagenst (21 g krómsavanhidridből, 60 ml vízből és 17 ml tömény kénsavból készült oldat) adunk hozzá keverés közben —10 C° hőmérsékleten 10 perc leforgása alatt. 10 percig tartó — 10 C°on végzett további keverés után 5 perc leforgása alatt 35 ml izopropilalkoholt adunk hozzá, és a keverést még 10 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 8 liter jeges vízre öntjük. A kapott elegyet hat ízben diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 27 g, endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karboxaldehid-tetra-hidropiraniléterből és endo-biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-6 -karboxaldehid- tetrahidropiraniléterből álló elegyet kapunk. 5. Készítmény. Endo-6-(cisz- és transz-1-heptenil)biciklo-[3.1.0]hexan-3-ol-tetrahidropiraniléter. 100 g hexilbromid 160 g trifenilfoszfin és 300 ml toluol elegyét 7 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet 10 C°-ra lehűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk és szárítjuk. így 147 g hexiltrifenilfoszfóniumbromidot kapunk, o. p. 197 — 200 C°. 102 g hexiltrifenilfoszfóniumbromid és 1200 ml benzol elegyét nitrogén alatt keverjük, miközben 146 ml 15%-os (súly/térfogat) hexános butillitiumoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percig keverjük. Ezután cseppenként a 4. Készítmény szerinti eljárással kapott 27 g termékelegynek 300 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá keverés 5 közben, 30 perc leforgása alatt. Az elegyet 70 C°-on 2,5 órán át keverjük és melegítjük, majd 25 C°-ra lehűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és benzollal mossuk. A szűrletet és a benzolos mosófolyadékot egyesítjük, vízzel mossuk, szárít-10 juk és bepároljuk. így 58 g, endo-6-(cisz- és transz-1-heptenil) -biciklo [3.1.0] hexan-3-ol -tetrahidropiraniléterből és endo-6-(cisz- és transz-1-heptenil)biciklo[3.1.0]hexan-2-ol-tetrahidropiraniléterből álló elegyet kapunk. 15 6. Készítmény. Endo-6-(cisz- és transz-1-heptenil)biciklo-[3.1.0]hexan-3-ol. Az 5. Készítmény szerint kapott 58 g termékelegy 1500 ml metanollal készített oldatához 3 g 20 oxálsavat adunk. Az elegyet keverés és visszafolyatás közben 1,5 órán át forraljuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással olajat kapunk, melyet diklórmetánban oldunk. Ezt az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárít-25 juk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexán-izomerek elegyében (Skellysolve B) oldjuk, és oldószertől nedvesen betöltött 600 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 3 liter Skellysolve B-vel, mad egymás után 1 liter 2,5% 30 etilacetátot, 2 liter 5% etilacetátot, 2 liter 7,5% etilacetátot, 5 liter 10% etilacetátot és 3 liter 15% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. A 10 és a 15% etilacetátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 16 g, endo-6-(cisz- és 35 transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-ból és endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0] hexan-2-ol-ból álló elegyet kapunk. 7. Készítmény. Endo-6-(cisz és transz-1-heptenil)-40 biciklo-[3.1.0]hexan-3-on. (A XVI. általános képletben É2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom és a hullámos vonal (~) endo konfigurációt jelent). A 6. Készítmény szerint kapott termék-elegy (15 g) 450 ml acetonnal készült oldatát — 10 C°-ra 45 lehűtjük és keverjük, miközben cseppenként 10 perc leforgása alatt 30 ml Jones-reagenst (lásd 4. Készítménynél) adunk hozzá. A kapott elegyet 10 percig —10 C°-on keverjük, majd 15 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és a keverést 10 percig 50 folytatjuk. Azelegyet 2400 ml vízbe öntjük. A vizet diklórmetánnal öt ízben extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor is olajat kapunk. Az olajat 500 g hexán-izomerekkel 55 (Skellysolve B-vel) megnedvesítve betöltött szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást egymás után 2 liter Skellysolve B-vel, 2 liter 2,5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel és 10 liter 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. 60 Az 5%-os etilacetátos Skellysolve B-vel kapott eluátum első 1,5 literjét bepárolva 5,9 g endo-6-(cisz- és transz-l-heptenil)-biciklo[3.1.0]hexan-3--ont kapunk; Rf = 0,62 szilikagél lemezen végzett vékonyréteg kromatográfiával, melyet 20% etil-65 acetátot tartalmazó ciklohexánnal hívunk elő. 15
