161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 21 22 mutatjuk be arra az esetre nézve, ha A trimetiléngyököt képvisel. Ezek az eljárások használatosak akkor is, ha A jelentése más mint trimetiléngyök, A fentiekben meghatározott jelentésén belül. A XIX. általános képletű alkilezési termék átalakítását XXV. általános képletű primer alkohollá („B" reakcióábra) úgy valósítjuk meg, hogy a XIX. általános képletű tetrahidropiranilétert valamilyen erős savval kezeljük olyan körülmények között, hogy a gyűrűs acetálcsoport érintetlenül maradjon. A tetrahidropiraniléterek hidrolízise ilyen körülmények között jól ismert dolog a szakmabeliek előtt. Az ilyen XIX. — XXV. savas hidrolízishez különösen előnyös az oxálsav. A XXV. általános képletű primer alkoholok oxidálását XXVI. általános képletű karbonsavvá („B" reakcióábra) úgy valósítjuk meg, hogy a XXV. általános képletű vegyületet oxidáljuk, "bármilyen oxidálószerrel, amely nem támadja meg a XXV. általános képletű vegyület acetilénkötést tartalmazó oldalláncát. Erre a célra különösen előnyös reagens az úgynevezett Jones-reagens [lásd: J. Chem. Soc. 39 (1946)], amely savas krómsavoldat. Alkalmas hígítószer ehhez a reakcióhoz az aceton, ós az oxidálószerből csekély felesleget és legfeljebb mintegy 0 C°, előnyösen azonban kb. —10— — 20 C° közötti hőmérsékletet célszerű alkalmazni. Az oxidáció gyorsan végbemegy és rendszerint kb. 5 — 30 perc leforgása alatt teljessé válik. Az oxidálószer feleslegét megbontjuk, pl. valamilyen rövidszénláncú alkanol — célszerűen izopropilalkohol — hozzáadásával, és az aldehidet szokásos módszerekkel, például alkalmas oldószerrel, így dietiléterrel történő extrakcióval, elkülönítjük. Egyéb oxidálószereket is használhatunk, pl. krómtrioxid és piridin elegyét, vagy diciklohexilkarbodiimid és dimetilszulfoxid elegyét, lásd pl. J. Am. Chem. Soc. 87,5661 (1965). A „B", „D" és „E" reakcióábrán látható módon a XXVI. általános képletű karbonsav PG2-típusú vegyületekhez („E" reakcióábra) vagy 5,6-dehidro-PG2 -típusú vegyületekhez („F" reakcióábra) vezet attól függően, hogy a XXVI. általános képletű vegyület — C = C— kötése redukálva van-e cisz — CH=CH— csoporttá. Amennyiben PG2-típusú vegyületet kívánunk előállítani, úgy a XXVI. általános képletű vegyületet XXVIII. általános képletű cisz-olefinné redukáljuk („B" reakcióábra) hidrogénnel és egy katalizátorral, amely katalizálja a — C = C — csoport hidrogénezését cisz — CH=CH— csoporttá. Az ilyen katalizátorok és eljárások jól ismertek a szakmában. Lásd például: Fieser és szerzőtársai „Reagents for Organic Synthesis, 566—567; John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y. (1967). Erre a célra alkalmas katalizátor a palládium (5%) báriumszulfáton > különösen piridin — mint hígítószer — jelenlétében. A XXVI. és XXVIII. általános képletű gyűrűs ketálok XXVII. illetve XXIX. általános képletű glikolokká („B" és „D" reakcióábra) történő átalakítását úgy végezzük, hogy a gyűrűs ketált egy savval reagáltatjuk, melynek pK-ja 5-nél kevesebb. A gyűrűs ketálok glikolokká való hidrolizálására szolgáló alkalmas savak illetve eljárások jól ismertek a szakmában. Megfelelő savak a hangyasav és a sósav. Ehhez a reakcióhoz különösen előnyös hígítószer a tetrahidrofurán. A XXIX. és XXVII. általános képletű glikolsavaknak XXX. és XXXII. általános képletű gli-5 kolészterekké való átalakítása („D" reakcióábra) egy olyan észterezési művelet, amelyet a karbonsavaknak — COOR14 észterekké történő átalakítására — ahol R14 az előbbiekben megadott jelentésű — használt és szakmai körökben ismert eljárások 10 segítségével valósítunk meg. így például az ismert eljárásnak megfelelően egy diazoszénhidrogént, mint pl. diazometánt — célszerűen dietiléteres oldatban — reagáltatunk a savval, az észternek pl. metilészternek előállítására. Amennyiben R14 3 15 klóratommal, 2 vagy 3 brómatommal, illetve 1, 2 vagy 3 jódatommal helyettesített etilgyök, úgy a glikolsavat a megfelelő halogénétanollal, ha R14 — CH2 CC1 3 képletű csoport, úgy /?,/?,/?-triklóretanollal reagáltatjuk valamilyen karbodiimid, pl. 20 diciklohexilkarbodiimid és egy bázis, pl. piridin jelenlétében. Ebből a reakcióelegyből rendesen néhány órán belül és kb. 25 C°-on a kívánt halogénészter keletkezik, előnyösen valamilyen inert hígítószer, mint pl. diklórmetán jelenlétében. A XXX. 25 illetve XXXII. általános képletű és R14 egyéb jelentéseinek megfelelő észtereket a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő. A XXXI. és XXXIII. általános képletű biszalkánszulfonsav-észtereket („D" reakcióábra) úgy 30 állítjuk elő, hogy a XXX. illetve XXXII. általános képletű glikolésztereket egy alkánszulfonsavkloriddal vagy -bromiddal vagy egy alkánszulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk, ezekben az alkilgyök 1 — 5 szénatomot tartalmaz. Ehhez a reakcióhoz 35 az alkilszulfonil-kloridok előnyösek. Ezt a reakciót a melléktermékként keletkező sav semlegesítése céljából valamilyen bázis jelenlétében valósítjuk meg. Különösen alkalmas bázisok a tercier aminők, így pl. a dimetilanilin vagy a piridin. Rendesen 40 elegendő, ha a két reaktánst és a bázist csupán összekeverjük és az elegyet néhány órán át 0—25 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A XXXI. és XXXIII. általános képletű bisz-szulfonsav-észtereket azután a szakmában ismert módszerekkel 45 elkülönítjük. Visszatérve mármost az „E" reakcióábrára, a XXXI. általános képletű bisz-szulfonsav-észtereket vagy a VIII. általános képletű PGE2-típusú vegyületekké, vagy a X. általános képletű PGA2-50 típusú vegyületekké, míg az „F" reakcióábra értelmében a XXXIII. általános képletű bisz-szulfonsav-észtereket vagy a XII. általános képletű 5,6-dehidro-PGE2-típusú vegyületekké, vagy a XIV. általános képletű 5,6-dehidro-PGA2-típusú 55 vegyületekké alakítjuk át. A XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyületek átalakítását VIII. és XII. általános képletű vegyületekké úgy valósítjuk meg, hogy a XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyületeket kb. 0 — 60 60 C° hőmérsékleti határok között vízzej reagáltatjuk. Racém PGE2 vagy 5,6-dehidro-PGE 2 előállításánál az alkalmas reakcióhőmérséklet rendesen 25 C°, amikor is a reakció mintegy 5—10 óra alatt teljesen végbemegy. Előnyös, ha homogén 65 reakcióközegben dolgozunk. Ezt úgy valósítjuk 11
