161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 23 24 meg, hogy elegendő mennyiségben olyan vízben oldható szerves hígítószert adunk hozzá, amely nem lép reakcióba. Alkalmas hígítószer az aceton. A kívánt terméket a víz feleslegének és a hígítószernek (ha ilyet használunk) elpárologtatásával különítjük el. A maradék a VIII. vagy XII. általános képletű izomerek elegyét tartalmazza, ezek az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációjában különböznek egymástól (R vagy S). Ezeket a melléktermékektől, illetve egymástól szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el. Szokásos melléktermék a XXXIV. („E" reakcióábra) vagy a XXXVII. általános képletű („F" reakcióábra) monoszulfonsav-észter. Ezen monoszulfonsav-észtereket a XXXI. vagy XXXIII. általános képletű bisz-szulfonsav-észterekké észterezzük ugyanolyan módon, ahogyan azt a XXX. vagy XXXII. általános képletű glikoloknak XXXI. vagy XXXIII. általános képletű bisz-észterekké történő átalakítására a fentiekben már leírtuk. Ezeket a folyamatba visszajuttatva további VIII. vagy XII. általános képletű végterméket kapunk. A XXXI. és XXXIII. általános képletű biszészterek VIII. és XII. általános képletű végtermékké való átalakításánál a bisz-mezilészterek használata előnyös, vagyis olyan XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyületeké, melyekben Ri5 metilgyököt képvisel. A -CH2 -CH=CH-A-COOR 14 gyök konfigurációja a XXXI. általános képletű bisz-észterekben, valamint a — CH2—C = C —A —COOR14 gyök konfigurációja a XXXIII. általános képletű biszészterekben nem változik meg ezen XXXI. -» VIII., illetve XXXIII. -* XII. átalakulások alatt. Ezért, ha a XXXI. általános képletben R2 pentilgyök, R3 és R 4 hidrogénatom és A trimetilén-gyök, úgy racém PGE2 -észtereket kapunk, amennyiben a - CH2 - CH = CH - A - COOR 14 gyök kezdetben is a-konfigurációval kapcsolódott, és racém 8-izo-PGE2 -észtereket kapunk, ha az említett gyök ßkonfigurációval kapcsolódik. Hasonlóan, amikor a XXXIII. általános képletben R2 pentilgyököt, R3 és R 4 hidrogénatomot és A trimetilén-gyököt képvisel, úgy 5,6-dehidro-PGE2 -észtereket kapunk, ha a — CH2 — C = C—A — COOR14 gyök kezdetben is «-konfigurációval kapcsolódott és 8-izo-5,6-dehidro-PGE2 -észtereket kapunk, amennyiben ez a gyök ^-konfigurációval kapcsolódik. Újból visszatérve az„E" és ,.F" reakcióábrára, a XXXI. és XXXIII. általános képletű bisz-szulfonsav-észterek átalakítását a X. általános képletű PGA2-típusú vegyületekké illetve a XIV. általános képletű 5,6-dehidro-PGA2-típusú vegyületekké, úgy valósítjuk meg, hogy a XXXI. vagy XXXIII. általános képletű bisz-észtert víznek, vizes oldatban 8—12 pH-jú bázisnak, valamint, bázikus és lényegében véve homogén reakcióelegy képződéséhez elegendő mennyiségű vízben oldható inert szerves higítószernek a kombinációjavai melegítjük 40— 100 C° közötti hőmérsékleten. Rendesen 1—10 óra reakcióidőt alkalmazunk. Bázisként előnyösek a szénsav vízben oldható sói, különösen az alkálifémhidrogénkarbonátok, pl. a nátriumhidrogénkarbonát. Alkalmas higítószer az aceton. A termékeket úgy különítjük és választjuk el, ahogyan azt a fentiekben a XXXI. és XXXIII. általános képletű bisz-észtereknek VIII. illetve XXII. általános képletű végtermékekké való átalakításánál már leírtuk. Melléktermékként ugyan-5 csak a XXXIV. és XXXVII. általános képletű monoszulfonsav-észtereket figyelhetjük meg ezen átalakulásoknál, éppen úgy mint a X. illetve a XIV. általános képletű végtermékek előállítása közben. A XXXI. és XXXIII. általános képletű 10 bisz-mezilészterek — csak úgy mint a VIII. és XII. általános képletű vegyületek előállításánál — a X. és XIV. általános képletű vegyületek előállítása esetén is előnyösek. Ugyanúgy mint a VIII. és XII. általános képletű vegyületek előállításánál, a X. és 15 XIV. általános képletű vegyületek előállítása során is az a-XXXI. és a-XXXIII. általános képletű vegyületek K-X. illetve az a-XIV. általános képletű vegyületeket, míg a /3-XXXI. és a ß-XXXIII. általános képletű vegyületek ß-X.. illetve /?-XIV. 20 általános képletű vegyületeket eredményeznek, és minden esetben az a- és /?-X. illetve XIV. általános képletű vegyületeket R és S izomerjeik elegye formájában kapjuk. Ezeket az R és S izomerelegyeket szilikagélen végzett kromatografálással vá-25 lasztjuk szét. A VIII., X., XII. és XIV. általános képletű vegyületek, melyeket a „B", „C", „D", "E" és "F" reakcióábrákon bemutatott és a fentiekben ismertetett eljárások szerint állítunk elő, valamennyien 30 karbonsav-R14 -észterek — ahol R 14 jelentése az alőbbiekben megadott. Ezen túlmenően, amennyiben ezeket a vegyületeket az ,,A" reakcióábrán bemutatott és a fentiekben ismertetett eljárások szerint IX., XI., XIII. és XV. általános képletű 35 vegyületek előállítására használjuk, úgy a megfelelő R14 -észtereket állítjuk elő, különösen a IX. általános képletű PGF2-vegyületek illetve a XIII. általános képletű 5,6-dehidro-PGF2-vegyületek esetében. A korábbiakban leírt néhány célra azonban 40 előnyös, ha ezek a VIII. —XV. általános képletű vegyületek szabad sav formájában vannak, vagy pedig egy só alakjában, amelyhez a szabad sav kiindulási anyagként szükséges. A IX., XI., XIII. és XV. általános képletű R 14-észtereket könnyű hidro-45 lizálni vagy elszappanosítani a szokásos ismert módszerekkel, különösen ha R14 valamilyen 1 — 4 szénatomos alkilgyök. Ennélfogva előnyös, ha R14 ilyen alkilgyök, különösen metil- vagy etilgyök — amennyiben kívánatos, hogy a IX., XI., XIII. 50 és XV. általános képletű vegyületek szabad sav formájában legyenek. Másrészről a VIII., X., XII. és XIV. általános képletű végtermékeket nehéz hidrolizálni vagy elszappanosítani anélkül, hogy a kívánt savakban 55 ne következzenek be nem kívánatos szerkezeti változások. Két további eljárás használható azonban a VIII. X., XII. és XIV. általános képletű termékek XXXV, XXXVI, XXXVIII, illetve XXXIX általános képletű szabad sav formájában 60 való előállítására. Ezen eljárások közül az egyik főleg a szabad savaknak a megfelelő alkilészterekből történő előállítására alkalmazható, ahol az alkilgyök 1 — 8 szénatomot tartalmaz. Ez az eljárás abból áll, hogy 65 a VIII., X., XII. vagy XIV. általános képletnek 12
