161403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-ketoszteroidok etinilezésére
161403 3 4 A találmány célja olyan etinilezébi eljárás kidolgozása, amely nem korlátozódik a 13-helyzetű metilcsoporton szubsztituálatlan 17a-etinil-17/?-hidroxiszteoridok előállítására, hanem alkalmas olyan 17a-etinil-17(3-hidroxiszteroidok előállítására is, amelyek 13-helyzetű metilcsoport ja alkilcsoporttal van szubsztituálva. A találmány célja továbbá olyan eljárás kidolgozása, amely nem költségesebb a fentebb ismertetett etinilezési eljárásoknál, ugyanakkor azonban az általános alkalmazhatóságon felül rendelkezik azzal az előnnyel, hogy a reakció még a 13-helyzetű metilcsoporton szubsztituálatlan vegyületek előállítása esetén is rövidebb idő alatt folytatható le, mint az ismert eljárások reakciói. A feladatot a találmány szerinti módon úgy oldjuk meg, hogy a 17-ketoszteroidot tercier alkoholokból képzett alkálialkoholátok jelenlétében, a szokásos oldószerben, azonban tercier alkoholok kizárása mellett acetilénnel etinilezzük. Alkálialkoholátként az olyan tercier alkoholokból képzett alkoholátokat használjuk, amelyek egyébként az etilinezési folyamatokban használatosak. Különösen alkalmasak erre a célra a káliumalkoholátok, különösen a kálium-terc-butilát és a káliüm-terc-amilát. Oldószerként az etinilezéshez általában használatos oldószereket használjuk, előnyösen aromás szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt vagy xilolt, étereket, mint dietilétert, glikol-dimetilétert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt vagy poláros aprotikus oldószereket, mint dimetilformamidot, N-metilacetamidot vagy dimetilszulfoxidot. A találmány szerinti eljárást célszerűen 60 C° alatti, előnyösen + 20 és — 20 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás kivitelezhető mind légköri, mind annál nagyobb nyomáson, előnyösen 5 atm. alatt. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, előnyösen úgy, hogy az elegyet vákuumban bepároljuk, vagy a terméket vízzel vagy híg ásványi savval kicsapjuk. A feldolgozás közben egyidejűleg — adott esetben a jelenlevő kettőskötések további izomerizációja mellett — lehasíthatjuk a termékben levő ketál-, enol- vagy enamincsoportokat. A kapott nyers terméket a szokásos módon, pl. kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A következő táblázatban a találmány szerinti eljárás előnyeit mutatjuk be számszerűen az ismert etinilezési eljárással szemben, a 3-metoxi-18-metil-2,5(ÍO)-ösztradién-17-on etinilezésének példáján. A kísérletet az alábbiak szerint hajtottuk végre: a) 5,5 g kálium-terc-butilátot tetrahidrofuránnal 110 ml-re hígítottunk, vagy b) 5,5 g kálium-terc-butilátot terc-butanollal elegyítettünk, és a keveréket tetrahidrofuránnal 110 ml-re hígítottuk, majd —10 C°-ra hűtöttük le, azután 1 órán át acetilént vezettünk az elegybe, hozzáadtunk 10 g kiindulási vegyületet, majd az acetilén-bevezetést tovább folytattuk, és a reakcióidő lejárta után a reakcióelegyet analizáltuk. Táblázat 3-metoxí-18-metil-2,5(10)-ösztradién- 17-on átalakulása %-ban különböző mennyiségű tercier .5 butanolt tartalmazó reakcióelegyekben. Reakcióidő, óra Tercier butanol-tartalom ml Oml 11 ml 1 82,3% 31,0% 2 93,3% 37,8% 3 98,8% 4 - 48,2% 5 - 49,3% Amint a táblázatból látható, metil-szubsztitu-20 ált 13-metilcsoportot tartalmazó 17-ketoszteroidok reakciójánál a reakciósebesség lényegesen megnövekszik, és a hozam jelentősen emelkedik, ha a reakciót tercier-alkoholt nem tartalmazó közegben hajtjuk végre. Az olyan 17-ketoszteroidok eti-25 nilezésénél, amelyek a 13-helyzetben szubsztituálatlan metilcsoportot tartalmaznak, a reakciósebesség szintén több mint ötszörösére növekszik, ha az etinilezést tercier alkoholt nem tartalmazó közegben végezzük. 30 A találmány szerinti eljárással gyógyászati hatású 17a-etinil-17/3-hidroxi-szteroidokat, pl. progesztogén hatású szteroidokat, így 17a-etinil-19--nor-tesztoszteront vagy 17a-etinil-18-metil-19-nor-tesztoszteront állíthatunk elő. A találmány szerinti 35 eljárással előállíthatók továbbá gyógyászati hatású pregnánszármazékok, így a 17<x-hidroxi-progeszteron-kapronát, a 17oe-hidroxi-19-nor-progeszteron-kapronát, a hidrokortizon vagy prednizolon szintézisének értékes közbenső termékei. A 17a-40 -etinil-oldalláncot ugyanis progeszteron-oldallánecá alakíthatjuk át. (J. N. Gardner és mts. J. Org. Chem. 33, 1968,3294) Ezért minden olyan 17-ketoszteroid alkalmas kiindulási anyag, amely a találmány szerinti eljárással olyan 17oc-etinil-17/?-45 -hidroxiszteroiddá alakítható, amelynek gyógyászati hatása van, vagy amely közbenső termékként felhasználható pregnánszármazékok szintéziséhez. Különösen előnyös kiindulási vegyületek a találmány szerinti eljárás szempontjából a III általá-50 nos kópletű vegyületek, amelyek képletében Rj rövidszénláncú alkilcsoportot, A pedig (1), (2), (3), (4), (5), (6) vagy (7) általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiakban R2 jelentése hidroxilvagy rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú 55 aciloxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú aciloxicsoport vagy morfolino-, piperidino- vagy pirrolidinocsoport, Y 60 jelentése hidrogénatom, vagy két Y szubsztituens együtt szabad vagy védett oxocsoportot jelent, és Z jelentése két hidrogénatom vagy egy oxocsoport. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlá-65 tozása nélkül. 2
