161402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa-klór-11 béta-hidroxi-szteroidok előállítására
161402 Kiindulási anyagként olyan ^OW-szteroidokat használunk, amelyek a szteroidvegyületekben áltaJ Iában előforduló szubsztituenseket tartalmazzák.1 így pl. olyan vegyületekből indulunk ki, amelyek a 3-, 16-, 17-és vagy a 21-helyzetben szabad, észterezett vagy éterezett hidroxilesoportot, a 3-helyzetben szabad vagy funkciósán átalakított ketocsoportot, az 1-, 7-, 16- és/vagy a 18-helyzetben előnyösen rövidszénláncú alkilcsoportot, a 2-, 4-, 6-, 7- és/vagy a 16-helyzetben halogénatomot tartalmaznak. Egy az 5-helyzetben adott esetben jelenlevő, hidrogénatom konfigurációja lehet alfa vagy béta. Kiindulási vegyületként előnyösen olyan (III' általános képletű Zl9(11)-szteroidvegyületeket használunk, amelyekben Z hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Y (1), (2), (3) vagy (4) részképletű csoportot jelent, amely utóbbiakban R jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport. Az R acilcsoport beviteléhez fiziológiai szempontból megfelelő savakat, előnyösen 1—15 szénatomszámú karbonsavakat használunk. Ezek lehetnek telítetlenek, elágazó láncúak és több-bázisúak is és pl. hidroxil- vagy aminocsoportokkal vagy halogénatomokkal lehetnek helyettesítve. Alkalmas savak a cikloalifás, aromás, vegyes alifás-aromás vagy a heterociklusos savak is, amelyek ugyancsak lehetnek megfelelően szubsztituálva. Ilyen savakként pl. ecetsavat, propionsavat, vajsavat, valeriánsavat, kapronsavat, önántsavat, undecilsavat, trimetilecetsavat, dietilecetsavat, t-butilecetsavat, fenilecetsavat, ciklopentilpropionsavat, olajsavat, tejsavat, mono-, di- és triklórecetsavat, aminoecetsavat, borostyánkősavat, adipinsavat, benzoesavat vagy nikotinsavat használunk. Számításba jöhetnek emellett szervetlen savak, pl. a kénsav vagy a foszforsav is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vagy maguk is értékes gyógyászati hatású anyagok, ilyen pl. az ismert gyulladásgátló Clocortolon, vagy ilyen vegyületek előállításának közbenső termékei. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 17,6 g 6a-fluor-21-trimetilacetoxi-16a-metil-l, 4,9(ll)-pregna-trién-3,20-diont 35 ml nitroetánban szuszpendálunk és 40 C°-ra melegítjük. Ez, után hozzáadunk 13,2 ml n perklórsavat, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,9 ml t-butil-hipokloritot, miközben a hőmérsékletet 45 C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet még 45 percig keverjük, azután szobahőmérsékletre hűtjük le, 105 ml metanolt adunk hozzá, majd a szuszpenziót összekeverjük 2,5 liter jeges vízzel és másfél órán át keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, mossuk, szárítjuk, azután forró metanollal kezeljük. 16,7 g 6«-fluor- 9a-klór- llß-hidroxi-21-trimetilacetoxi-16a-metil-l,4-pregna-dien-3,20-diont kapunk, mely 233 — 235 C°-on olvad bomlás közben. 2. példa | 44:0, mg 6a-fluor-21-trimetilacetoxi-16a-metill,4,9(ll)-pregna-trién-3,20-diont 4,5 ml nitrome-5 tanban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz +5 C9 -on először 0,5 ml n perklórsavat, majd később 0,145 ml t-butil-hipokloritot adunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük +5 C° hőmérsékleten. Ezután a 6a-fluor-9a-klór-ll/?-hidroxi-21-trimetil-10 acetoxi-16oc-metil-l,4-pregna-dién-3,20-diont leszívatjuk, kevés nitrometánnal mossuk, szárítjuk, metanollal kezeljük, majd újra leszívatjuk és szárítjuk. 310 mg terméket kapunk, amely 233—235 C°-on olvad bomlás közben. 15 ; .. ;, 3. példa 440 mg 6a-fluor-21-trimetüacetoxi-16a-metill,4,9(ll)-pregna-trién-3,20-diont 4,5 ml nitroben-20 zolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót +5 C°-ra hűtjük le. Először 0,5 ml n perklórsavat, azután 0,145 ml t-butil-hipokloritot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük +5 C° hőmérsékleten. A reakció befejeződése után 15 ml meta-25 nolt adunk a reakcióelegyhez, a kívánt terméket leszívatjuk, mossuk, szárítjuk, metanollal kezeljük, majd újra leszívatjuk és szárítjuk. 380 mg 6« - fluor - 9a - klór -11/3 - hidroxi - 21-trimetilacetoxi-16a - metil -1,4 - pregna - dién - 3,20 - diont kapunk, 30 amely 233-235 C°-on olvad bomlás közben. 4. példa 2,3g6a-fluor-21-hexanoiloxi-16a-metil-l,4,9(ll)-35 -pregna-trión-3,20-diont 2,3 ml nitroetánban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 40 C°-ra melegítjük. Hozzáadunk előbb 1,7 ml n perklórsavat, majd 0,75 ml t-butil-hipokloritot, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük 40 C° hőmérsékleten. Azután 40 11,5 ml metanolt adunk hozzá, 5 percig keverjük, majd az oldatot lassan 570 mg nátriumszulfitot tartalmazó 350 ml vízbe öntjük. A reakcióelegyet több órán át keverjük 0 C° hőmérsékleten, azután a kivált csapadékot vízzel semlegesre mossuk, 45 szárítjuk és aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. 1,7 g 6a-fluor-9a-klór-ll/J-hidroxi-21-hexanoiloxi-16a-metil-l,4-pregna - dién - 3,20 -diont kapunk, amely 157— 159 C°-on olvad. 50 5. példa 112 mg 17a-hidroxi-21-acetoxi-4,9(ll)-pregna-dién-3,20-diont 1,55 ml nitroetánban szuszpendá-55 lünk, a szuszpenziót 40 C°-ra melegítjük és előbb 0,74 ml n perklórsavat, majd később 0,29 ml t-butil-hipokloritot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 40 C° hőmérsékleten, azután szobahőmérsékletre hűtjük le. 8 ml metanolt adunk 60 hozzá, 5 percig keverjük, majd 0,5 g nátriumszulfitot tartalmazó 250 ml vízbe öntjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, azután a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, a nyers terméket metanollal mossuk és etanolból 65 átkristályosítjuk. 9a-klór-lli S,17a-dihidroxi-21-2
