161395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tio-kinolon-származékok előállítására

161395 3 esetben az így előállított 1-szubsztituált 3-alkoxikarbonil-4-tioxo-kinolin-származékot hidrolizáljuk. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az (I) általános képletű 1-szubsztituált 4-tio-kinolon-3-karbonsav- 5 származék hatásos mennyisége mellett gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat vagy higítószereket tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket, amelyek hatóanyagként (I) általános kép- 10 létű l-szubsztituált-4-tio-kinolon-3-karbonsav-származékokat tartalmaznak, antibakteriális anyagként használjuk oly módon, hogy a hatóanyagot a baktériumokkal érintkezésbe hozzuk. A találmány szerinti eljárással előállítottt vegyüle- 15 tekben az alkil szubsztituens előnyösen 4 vagy annál kevesebb szénatomot tartalmazó alkilcsoport, pl. metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izopropil- vagy szek.-butil-csoport. Az alkenil szubsztituens előnyösen vinil-, allil- 20 vagy butenü-csoport. A hidroxialkil szubsztituens előnyösen hidroximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil- vagy hidroxibutil-csoport. Az alkoxikarbonil-alkil szubsztituens előnyösen 25 metoxikarbonilmetil-, metoxikarboniletil-, etoxikarbonilmetil-, etoxikarboniletil- vagy etoxikarbonilpropil-csoport. A halogén szubsztituens előnyösen klór- vagy brómatom. 30 Az alkiléndioxi szubsztituens előnyösen metiléndioxi-, etiléndioxi- vagy propiléndioxi-csoport. A találmány szerinti eljárás értelmében oly módon járunk el, hogy a (II) általános képletű 1-szubsztituált 3-alkoxikarbonil-kinolinium-származékot, amely 35 egyébként új vegyület, egy szervetlen kénvegyülettel reagáltatjuk, és így 1-szubsztituált 3-alkoxidkarbonil-4-tioxo-kinolin-származékot állítunk elő. A (II) általános képletű 1-szubsztituált 3-alkoxikarbonü-kinolinium-származék Y anionja lehet egy szervetlen sav, 40 mint halogénhidrogénsav, így sósav, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid anionja. A szervetlen kénvegyület lehet pl. valamely alkálifém-hidrogénszulfid, mint nátriumhidrogénszulfid vagy káliumhidrogénszulfid, vagy egy alkálifémszulfid, mint nátriumszulfid, káli- 45 umszulfid. A szervetlen kénvegyületet célszerűen úgy használjuk, hogy hozzákeverjük a kiindulási vegyülethez. Más módon eljárva, abban az esetben, ha szervetlen kénvegyületként egy alkálifémszulfidot használunk, 50 azt előállíthatjuk a reakció folyamán oly módon, hogy a reakcióelegybe, amely egy oldószert és egy szervetlen alkálivegyületet tartalmaz, kénhidrogént vezetünk. A szervetlen kénvegyületet egy vagy több mólekvivalens mennyiségben használjuk, de nagyobb 55 mennyiségű kénvegyület sem akadályozza a reakció lefutását. Megfelelő oldószer használata esetén a reakció simán végbemegy. Oldószerként például vizet, piridint, alkoholokat, dioxánt, dimetüformamidot vagy kloroformot használunk. A reakciót 150 C° go 4 alatti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakció menetét hűtéssel vagy melegítéssel szabályozzuk. Az így előállított 1- szubsztituált 3-alkoxikarbonil-4-tio-kinolon-származékot kívánt esetben a megfelelő szabad savvá, vagyis az 1-szubsztituált 4-tio-kinolon-3--karbonsav-származékká hidrolizáljuk. A hidrolízist az észterek hidrolízisére alkalmazott szokásos módszerek egyikével végezzük. Az észtert vízzel reagáltatjuk, és a hidrolízist egy savas vegyület, így egy szervetlen sav, pl. sósav vagy kénsav, vagy egy lúgos vegyület, például egy alkálihidroxid jelenlétében hajtjuk végre. Ha az 1 -szubsztituált 3-alkoxikarbonil4-tio-kinolon-származékot egy lúgos kémhatású szervetlen kémvegyülettel állítjuk elő, akkor a hidrolízis az 1-szubsztituált 3-alkoxi-karbonil-4-tio-kinolon- 3-karbonsav-származék keletkezésével együtt végbemegy, és végeredményképpen a megfelelő szabad 1-szubsztituált 4-tiokinolon-3-karbonsav-származékot kapjuk. A hidrolízist természetesen elvégezhetjük az 1-szubsztituált 3-alkoxikarbonil-4-tio-kinolon-származék elkülönítése után vagy a vegyület elkülönítése nélkül is. A kiindulási anyagként használt új 1-szubsztituált 3 -alkoxikarbonil-kinolinium-vegyületeket különféle módszerekkel állítjuk elő aszerint, hogy az előállítandó (II) általános képletű vegyület X szubsztituensként milyen csoportot tartalmaz. Az 1-szubsztituált 3-alkoxikarbonil-kinolinium-származékok előállításának néhány lehetséges módját az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az így előállított 1-szubsztituált 3-alkoxikarbonilkinolinium-származékokat azután elkülönítjük a reakcióelegyből, vagy elkülönítés nélkül használjuk fel a további reakciókhoz. Lehetséges továbbá, hogy az 1-szubsztituált 3-alkoxikarbonil-kinolinium-származék anionját az anionként fent definiált csoportok körén belül átalakítjuk. Mint már említettük, az (I) általános képletű 1 -szubsztituált 4-tio-kinolon-3-karbonsav-származékok új vegyületek és szembetűnően erős antibakteriális hatást mutatnak, pl. a Gram-negatív baktériumokkal, így az Eschericha coli-val és a Proteus mirabilisszel szemben 0,001 -1,0 mg/ml koncentriótartományban a standard in vitro bakteriológiai hatáserősségi vizsgálatok tanúsága szerint. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 10,0 g l-etil-3-etoxikarbonil-4-klór-kinolniium-jodidot 20 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 5,0 g nátriumhidroszulfid 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 6,70 g narancsszínű porszerű kristályos anyagot kapunk. A terméket vizes etanolból átkristályosítva 5,90 g-etil-4--tio-kinolon-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek narancsszínű tűs kristályai 129-130 C°-on olvadnak.