161392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9 alfa-halogén-11 béta -hidroxi- delta3-A-norandrosztének előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1970. július 8. (SU-551) Közzététel napja: 1972. március 28. Megjelent: 1974. március 30. 161392 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 167/00; 167/10. ,-^\" , »'W Feltalálók: LEVINE Seymour D., New Brunswick, DIASSI Patrick A., Westfield, PRINCIPE Pacifico A., South River, vegyészek New Jersey, Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos: E.R. SQUIBB AND SONS, INC. cég, New York, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás szubsztituált 9 a-halogén-11 0-hidroxi-A3 -A-norandrosztének előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szubsztituált 9a -halogén-1 l/J-hidroxi-A-A- norandrosztének előállítására. Ebben a képletben R oxigénatomot vagy hidroxilcsoportot és hidrogénatomot és X halogénatomot jelent. 5 A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek értékes antiandrogen hatású szteroidok, és felhasználhatók hi perandrogen akne kezelésére. Erre a célra a hatóanyagokat hatásosságuknak és a beteg szükségletének megfelelő koncentrációban, adagok- 10 ban és/vagy formában készítjük ki. A találmány értelmében az I általános képletű új szteroidok előállítására egy II általános képletű 9 a-halogén-1 1/3-hidroxi-A-norprogeszteront — ebben a képletben X halogénatomot jelent - aerób körülmények 15 között egy Fusarium nembeli mikroorganizmus enzimatikus hatásának vetünk alá. Ily módon a 9a-halogén-11/3-hidroxi-A3-A- norandrosztén-2,17-dionokhoz jutunk. Az oxidáció végrehajtására a kiindulási anyagot célszerűen bevisszük a mikroorganizmus aerób tényé- 20 szetébe. Az így készült 2,17-dionok a találmány értelmében átalakíthatók 9a-halogén- A3 -A-norandrosztén- 2ß,llj3,17ß-triolokka. Az átalakítást reduká-. lőszerrel, például nátriurnbórhidriddel oldószerben való melegítéssel hajtjuk végre. 25 Az előállítás első lépésében a mikroorganizmus tenyésztésének körülményei általában megegyeznek a különféle mikroorganizmusok antibiotikumok és más anyagok előállítására irányuló tenyésztésének körülményeivel, azzal a különbséggel, hogy a tenyészethez 30 161392 hozzáadjuk az átalakítani kívánt szteroidot. A mikroorganizmust aerób körülmények között alkalmas táptalajon vagy táptalajban tenyésztjük. A táptalaj lényeges alkotórésze egy szén- és energiaforrás. Ez lehet egy szénhidrát, például melasz, glukóz, maltóz, keményítő vagy dextrin, továbbá zsírsav, olaj, zsír vagy maga a kiindulási vegyület. Célszerű azonban, ha a táptalaj a szteroidon kívül egy asszimilálható szén- és energiaforrást is tartalmaz. Alkalmas olajok és zsírok például a szójababolaj, lenolaj, gyapotmagolaj, földimogyoróolaj, kókuszdióolaj, kukoricacsíraolaj, ricinusolaj, birkafaggyú, olívaolaj, trisztearin, tripalmitin, triolein és trilaurin. Alkalmas zsírsavak például a sztearinsav, palmintinsav, oleinsav, linoleinsav és mirisztinsav. Nitrogénforrásként felhasználhatók például szerves anyagok, mint a szójababliszt, kukoricalekvár, élesztő- és húskivonat, szeszmoslék, továbbá egyszerű nitrogéntartalmú vegyületek, mint az ammóniumsók, alkálnitrátok, aminosavak és karbamid. Fermentálás közben kellő steril levegőellátásról kell gondoskodni. A táptalajt nagy felületen levegőnek tesszük ki, vagy süllyesztve végezzük az aerób tenyésztést. A kiindulási vegyület a tenyészethez hozzáadható inkubálás közben vagy sterilizálás és beoltás előtt. A vegyület koncentrációja a tenyészetben előnyösen 0*01-0,1%. A tenyésztés időtartama, miközben a mikroorganizmus a vegyületre hat, előnyösen 24-96 óra. A következő példák szemléltetik a találmány 1
