161391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(2'-halogénbenziloxi)- és 3-(2'-halogénbenziltio)- piridinek előállítására

161391 5 ben szuszpendáljuk, majd részletekben hozzáadunk 8,4 g nátriumhidrogénkarbonátot. Ezután a keveréket élénken keverjük addig, amíg nem marad szilárd anyag sem az éterben, sem a vízben. A vizes réteget elválasztjuk, az éteres réteget 50 ml telitett vizes nátriumklorid oldattal mossuk, megszárítjuk, és koncentráljuk. A 24,5 g (kvantitatív hozam) olajos maradék lassan kb. 60-74°-on olvadó olajos szilárd anyaggá kristályosodik ki. Kimutatható, hogy ez a IVa és Ha tautomerek keveréke, mert fáradságos frakcionált kristályosítással az olajos szilárd anyag szétválasztható két kristályos anyaggá, a IVa vegyületté (op. 71-73°) és a Ha vegyületté (op. 107-10.8°). d) A tautomerelegy átalakítása 2-amino-3-(2-brómbenziloxi)-piridinné A c) szakaszban kapott maradékot feloldjuk 500 ml éterben, hozzáadunk 100 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldatot, és a keveréket élénken keverjük 2 óra hosszat. Ezután ülepedni hagyjuk (emulziók keletkeznek, de ezek végül szétválva két fázist alkotnak). A vizes lúgos réteget elválasztjuk, az éteres réteget 50 ml telitett vizes nátriumklorid oldattal mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. 24,5 g Ha képletű vegyületet kapunk. Olvadáspontja 107-108°, a hozam kvantitatív. e) 2-Formamido-3-(2-brómbenziloxij-piridin 14,0 g ld. példa szerint kapott terméket szobahőmérsékleten feloldunk keverés közben 1 üter analitikai minőségű etilacetátban, és az oldathoz hozzáadunk 4,6 g 98-100%-os hangyasavat, majd 5°-ra hűtjük Ezután egyszerre hozzáadjuk 20,6 g N,N-diciklohexilkarbodiimid szűrt oldatát. 18 órai állás után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a kivált 20,8 g N,N'-diciklohexilkarbamidot szűrőn elválasztjuk. A szüredéket kb. 20 ml-re koncentráljuk, és a nyers terméket szűréssel elválasztjuk. 9,2 g Illa képletű vegyületet kapunk. Olvadáspontja 115-122°, a hozam 60%. Az etilacetátból való átkristályosítással kapott tiszta analitikai minta 135-137°on olvad. A nyerstermékről leszűrt etilacetátos oldatot szárazra bepárolva 6,0 g hangyasavas sót kapunk. Olvadáspontja 78-80°, hozam 36%. 2. példa 2-Amino-3-(2'-brómbenziloxi)-piridin a) 2-(Acetilaminoj-3-piridinol-acetát 25,0 g 2-amino-3-piridinolt 125 ml ecetsavanhidriddel keverve felmelegedés közben oldat képződik. Ezt forgó bepárlóban koncentrálva 44,5 g 2-(acetilamino)~3-piridinol-acetátot kapunk. Olvadáspontja 131-133°, a hozam kvantitatív. b) 2-(Diacetilamino)-3-piridinol-acetát 1. Az a) szakaszban kapott 44,5 g terméket, 200 ml ecetsavanhidridet és 4,4 g p-toluolszulfonsavat visszafolyatással 2 óra hosszat forralunk, majd forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot ligroinnal, majd vízzel digerálva 54,0 g 2-(diacetilamino)-3-piridinolacetátot kapunk. Ciklohexánból átkristályosítva 81-83°-on olvad, hozam 98%. 6 2. 25,0 g 2-amino-3-piridinolt, 200 ml ecetsavanhidridet és 5,0 g p-toluolszulfonsavat visszafolyatással 4 óra hosszat forralva 53,2 g 2-(diacetilamino)-3-piridinolacetátot kapunk. Olvadáspontja 81-83°, hozam 5 96%. c) 2-Acetamido-3-(2'-. brómbenziloxij-piridin A b) eljárás szerint készült 35,5 g terméknek 600 ml 95%-os etanollal készült nitrogénnel telitett oldatához nitrogénatmoszférában 1/2 óra alatt hozzá-10 adunk 200 ml vízmentes etanolban oldott 9,55 g nátriummetoxidot. A keverék pH-ja ekkor 9,2. Ehhez az oldathoz 1/2 óra alatt hozzáadunk 37,8 g o-brómbenzilbromidot. A pH-változatlanul 9,2. A keveréket visszafolyatással élénken forraljuk 10 percig (a pH 15 ekkor 7,4), majd 2,5 liter jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőre visszük, és megszárítva 49,3 g terméket kapunk. Olvadáspontja 155-157°, a hozam kvantitatív. d) 2-Amino-3-(2' brómbenziloxij-piridin 20 A 49,3 g c) szakaszban készült termék, 750 ml 2 propanol és 100 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid oldat keverékét 1 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, ülepedni hagyjuk, és az alsó vizes lúgos réteget elválasztjuk. Ezután a 2-pro-25 panol oldatot telitett nátriumklorid oldattal mossuk, a sóoldatot elválasztjuk, a 2-propanol oldatot leszűrjük, és a szüredéket bepárolva 32,8 g terméket kapunk. Olvadáspontja 107-108°, hozam 96%. Ha viszont 8,8 g IIa példa szerint készült terméket 30 125 ml 95%-os etanolban 50 ml vízmentes etanolban oldott 3,1 g nátriummetoxiddal reagáltatunk, majd 14,6 g o-brómbenzilbromiddal kezeljük, és a reakciókeveréket a 2c példában leírt módon feldolgozzuk, lehetetlen jó minőségű 2-acetamido-3-(2'-brómbenzil-35 nxi)-piridint elkülöníteni. 3. példa 2>A m ino-3-[2'-bróm- 4'-(trifluormetil)-benziloxi]-piri-40 din a) 2 Bróm-4-(trifluormetil)-benzilbromid 32,0 g 4-(trifluormetü)- toluolt 1,0 g vasreszelékkel 40°-on gyorsan keverünk, és 2 óra alatt hozzáfolyatunk összesen 32,0 g brómot. A keveréket nitro-45 génnel öblítjük, és nitrogénatmoszférában leszűrve 2-bróm-4-(trifiuormetil)-toluolt kapunk. A szüredéket 110° ra melegítjük, ultraibolya sugarakkal besugározzuk, 1,0 g benzolperoxidot adunk hozzá, majd 2 óra alatt hozzáadagolunk 32,0 g brómot. Az így kapott 50 színtelen reakciókeveréket nitrogénnel öblítjük. Megelemezve kitűnik, hogy a termék kb. 70% 2-bróm-4-(trifluormetil) benzilbromidot tartalmaz. b) 2-Nitro-3-[2'-bróm-4'- (trifluormetilj-benziloxi]-piridin 55 Az la példa szerint eljárva, de az o-brómbenzilbromidot 57,7 g a) szakasz szerinti termékkel helyettesítve, 2-nitro-3-[2'-bróm-4'-(trifluormetil)-benziloxi] -piridint kapunk. c) 2 Amino-3- [2'-bróm-4'-(trifluormetil)-benziloxi]-60 piridinhidroklorid 3