161391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(2'-halogénbenziloxi)- és 3-(2'-halogénbenziltio)- piridinek előállítására

161391 3 fokozható az említett szabadalmi leírásban leírt formilozási lépés módosításával, reakciónak hangyasavval víz kizárásával legalább két egyénértéksúlynyi kondenzálószer, mint a diciklohexilkarbodiimíd, diizopropilkarbodiimid, dimorfolinilkarbodiimid vagy karbonildiimidazol, jelenlétében történő végrehajtásával. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet alatt, optimálisan kb. 5 C°-on hajtjuk végre. Ez meglepő, mert hiszen ha például csak egy egyénértéksúlynyi diciklohexilkarbodiimidet használunk, akkor csak a IIa vagy IIb képletű vegyületet kapjuk. Azonkívül, ha például hangyasav helyett ecetsavat vagy propionsavat alkalmazunk két egyenértéksúlyni diciklohexilkarbodiimiddel, akkor nem képződnek acetil- vagy propionilszármazékok, és a Ha és Hb képletű vegyületek változatlanul nyerhetők ki. Továbbá, ha 2-amino-3piridinolt reagáltatunk hangyasavval és ugyancsak két egyenérték diciklohexilkarbodiimidet használunk, akkor is változatlan marad a 2-amino-3-piridinol. Eszerint a Ha vagy IIb képletű vegyületek reakciója hangyasawal és két egyenértéknyi diciklohexilkarbodiimiddel Illa, illetve Hlb képletű vegyületek keletkezése közben egyedülálló reakció. Ezek szerint a Ha és Hb képletű vegyületek fentebb ismertetett előállítását diciklohexilkarbodiimid jelenlétében való formilozással összekapcsolva a Illa, illetve Hlb képletű vegyületek előállításának összesített hozama kb. 60%-ra nő. Ezután a Illa és Hlb képletű vegyületek ciklizálhatók I képletű vegyületekké átalakítható vegyületekké, a Ha, illetve IIb képletű vegyületek nem ciklizálhatók, minthogy az N-formilozás előfeltétele a ciklizálhatóságnak. A találmány szerinti eljárásban a tautomer alakjaikkal alkotott keverékként használható Ha és IIb képletű vegyületek például a következők: 2-amino-3-(2' brómbenziloxi)-piridin, 2-amino-3-(2'-klórbenzüoxi)-piridin, 2-amino-3-(2',4'-diklórbenziloxi)-piridin, 2 - amino-3-(2'-bróm-4'-klórbenziloxi)-piridin, 2-amino-3-(2'-bróm-4'-trifluormetilbenziloxi)- piridin, 2-amino-3-(2' bróm-5'-metilbenziloxi)-piridin, 2-amino-3-(2'bróm-4,- metoxibenziloxi)-piridin, 2-amino-3-(2' -bróm-5'trifluormetilbenziloxi)-piridin, 2-amino-3-(2' -brón>4'trifluormetilmerkaptobenziloxi)-piridin, 2-amino-3-(2'-bróm-4'- dirnetilaminoszulfonílbenziloxi-) piridin, 4-amino-3-(2'-brómbenziloxi)-piridin, 4 amino 3 (2'-klórbenziloxi)-piridin, 4-amino-3-(2',4'-diklórbenziloxi) piridin, 4-amino-3- (2'-bróm-4'-klórbenziloxi)-piridin, 4-amino-3-(2'-bróm-4'-trifluormetilbenziloxi)-piridin, 4-amino-3-(2'-bróm-5'-metilbenziloxi) piridin, 4-amino-3-(2'-bróm-4'-metoxibenziloxi)- piridin, 4-amino-3-(2'-bróm-5'-trifluormetilbenziloxi)-piridin, 4-amino-3-(2,-bróm-3'- trifluormetoxibenziloxi) piridin, 4-amino-3-(2'-bróm-4'-trifluorme-Hilmerkaptobenziloxi)- prididin, 4-amino-3-(2'-bróm--4' dimetilaminoszulfonilbenziloxi)-piridin, 2-amino-3-(2'brómbenziltio)-piridin, 4-amino-3-(2'-klórbenziltio) piridin, 2-amino-3- (2'-4'-diklórbenziltio)-piridin, 2amino-3-(2'-bróm-4'-klórbenziltio)-piridin, 4-amino-3-(2'-bróm 4'-trifluormetilbenziltio)-piridin, 2-amino-3-(2'-bróm-5' metilbenziltio)-piridin, 2-amino-3- (2' 4 -bróm-4'metoxibenziltio)-piridin, 2-amino-3- (2-bróm 5'-trifluormetilbenziltio)-piridin, 2-amino-3-(2'~ -bróm 3'- trifluormetoxibenziltio)-piridin, 2-amino-3-(2' bróm-4'-trifluormetilmerkaptobenziltio)- piridin, 5 2 amino-3-(2'-bróm-4'-dimetilaminoszulfonilbenziltio) piridin, 2-amino-3- (2'brómbenziltio)-5-klórpiridin, 2-amino-3-(2'-bróm-4'-klórbenziítio)-5-metilpiridin. A keletkezett lényegében tiszta Ha vagy IIb 10 képletű vegyületek gyakorlatilag mentesek a IVa, illetve IVb képletű tautomer alakjaitól. Ezeket kezeljük azután víz kizárásával kb. 5-30 C°-on legalább két egyénértéksúlynyi kondenzálórendszer, mint diciklohexilkarbodiimid, diizopropilkarbodiimid, dimorfoli-15 nilkarbodiimid, karbonildiimidazol stb. jelenlétében hangyasawal, a reakciót előnyösen poláris szerves oldószer, mint az etilacetát, etüformiát, metilpropionát, vízmentes etanol, N,N-dimetilformamid vagy N,N-dimetilacetamid, jelenlétében végrehajtva. 20 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 25 1. p é 1 d a 2-Formamido-3-(2-brómbenziloxi)-piridin a) 2-Nitro-3-(2-brómbenziloxi)-piridin 11,6 g 85%-os káliumhidroxidot 100 ml 95%-os 30 etanolban oldunk, és lassan hozzáadunk 100 ml 95%-os etanolban oldott 25,0 g 3-hidroxi-2-nitropiridint. Narancssárga csapadék válik ki. Ehhez hozzáadunk 100 ml 95%-os etanolban oldott 36,5 g o-brómbenzilbromidot, majd 1/2 óra hosszat visszafo-35 lyatással forraljuk, és közben atmoszférikus nyomáson ledesztillálunk 275 ml etanolt. A visszamaradt oldatot keverés közben 100 ml vízbe öntjük, a keveréket lehűtjük, a csapadékot szűrőre visszük, és levegőn megszárítva 41,2 g terméket kapunk. Olvadás-40 pontja 86-88°, hozam 74%. Ezt 285 ml 2-propanolból átkristályosítva 32,9 g tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 91,5-92,5°, hozam 60% b) 2 Amino-3-(2'-brómbenziloxi)-piridin-hidroklorid Az a) szakaszban leírt módon készült 32,6 g 45 terméket 500 ml 2-propanol és 50 ml víz elegyében oldjuk, keverés közben nitrogén alatt 60°-ra melegítjük, és 10 perces időközökben hozzáadunk 5-5 adag 12,5 g vasport és 1,3 ml tömény sósavat. Ezután a keveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat 50 forraljuk, majd szűrőbetéten át forrón leszívatjuk. A víztiszta sárga szüredékhez 18 ml tömény sósavat adunk, és az oldatot forgó bepárolóban szárazra bepároljuk. így 32,2 g sárga szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 158-161°. Hozam 97%. 500 ml ace-55 tonítrilből átkristályosítva 27,7 g tiszta hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 172-173° (fekete), hozam 87% t c) A tautomerelegy elkülönítése A 27,7 g b) szakaszban kapott terméket élénk 60 keverés közben 500 ml éter és 250 ml víz keveréké-2