161350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-benzotriazolil-acetamido-penicillánsav-származékok előállítására
11 6-[5-jód-lH-benzotriazol-l-il-acetamido]-penicilánsav, 6- [6-trif luormetil-1 H-benzotr iazol-1 -il-acetamido] -penicillánsav, 6-[5-trifluórmetil-2H-benzotriazol-2-il-acetamido]-penicillánsav, hozam 36%; R^-érték 0,44; káliumsó o. p. 222 C°; 6-[2-(5-trifluórmetil-2H-benzotriazol-2-il)-propionamido] -penicillánsav, hozam 45%, R f érték 0,54; 10 6-[4-nitro-lH-benzotriazol-l-il-acetamido]-penicillánsav, 6- [5-nitro-2H-benzotriazol-2-il-acetamido] --penicillánsav, hozam 44%; R .-érték 0,13; káliumsó o. p. 206 C°; 15 6-[7-nitro-lH-benzotriazol-l-il-acetamido] penicillánsav, hozam 51%; R^-érték 0,40; káliumsó o. p. 205 C°; 6-[4-amino-lH-benzotriazol-l-il-acetamido]-penicillánsav, 2" 6-[5-amino-2H-benzotriazol-2-il-acetamido] penicillánsav, hozam 85%; R^-érték 0,82 (metanol-izopropanol 7:3 elegyben); káliumsó IV; 1760 cm-1; NMR; 9,1 (d), 6,6—7,0 (m), 5,2—5,6 (m), 3,95 (s), 1,59 (s), 1,48 (s); 25 6-[7-amino-lH-benzotriazol-l-il-acetamido]-penicillánsav, hozam 85%; R^-érték 0,82 (metanol-izopropanol 7:3 elegyben); káliumsó IV; 1760 cm-*; NMR; 9,35 (d), 6,5—7,3 (m), 5,7 (s), 5,0—5,6 (m), 3,98 (s), 1,62 (s), 1,50 (s); 30 6-[«-(lH-benzotriazol-l-il)-a-karboxi-acetamido] -penicillánsav, 6-[a-(lH-benzotriazol-l-il-a-karbometoxi-acetamido] -penicillánsav, 6-[a-lH-benzotriazol-l-il)-a-karbo-terc. butoxi- 35 acetamido] -penicillánsav, 6-[a-(2H-benzotriazol-2-il-)-a-karboxi-acetamido] -penicillánsav, 6-[a-(2H-benzotriazól-2-il-)-a-karbometoxiacetamido]-penicillánsav, 40 6-[a-(2H-benzotriazol-2-il-)-a-karbo-terc. butoxi-acetamido] -penicillánsav, valamint e vegyületek kálium-, benzhidrilamin-és N,N'-dibenzil-etiléndiamin-sóit. 45 2. példa a) 4 g 5-nitro-2H-benzotriazol-2-il-ecetsav és 150 ml kloroform elegyéhez 0,2 ml dimetilfor- 50 mamidot és 3,7 ml tionilkloridot adunk, majd az elegyet éjjelen át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A tionilklorid feleslegét és az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot benzolban oldjuk és az oldatot ismét bepá- 55 roljuk. Ezt az eljárást összesen háromszor megismételjük, majd a végül kapott maradékot megszárítjuk és az így kapott nyers savkloridot az 1. példa a) bekezdésében leírt módon alkalmazzuk a 6-amino-penicillánsav acüezésére. 60 Ily módon a 6-(5-nitro-2H-benzotriazol-2-il-acetamido)-penicillánsav káliumsóját kapjuk kb. 89%-os tisztaságban; Rférték 0,13, hozam 65%. b) 1,5 g 6-(5-nitro-2H-benzotriazol-2-il-acetamido)-penicillánsav-káliumsót 100 ml desztil- 55 12 Iáit vízben oldunk és az oldatot 1 g 5%-os palládiumos aktívszén hozzáadásával szobahőmérsékleten, csekély hidrogén-túlnyomás alkalmazásával hidrogénezzük. Kb. 1 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik. Az oldatot ekkor leszűrjük és liofilizáljuk; maradékként amorf por alakjában kapjuk a 6-(5-amino-2H-benzotriazol-2-il-acetamido)-penicillánsav káliumsóját. Ezt a terméket metanolban oldjuk, éter hozzáadásával kicsapjuk, a kivált terméket leszívatással szűrjük és foszforpentoxid felett megszárítjuk, hozam 90%. Kb. 88%-os tisztaságú terméket kapunk; Ráérték 0,82 (metanol-izopropanol 70:30 arányú elegyében). 3. példa 1 g lH-benzotriazol-1-il-ecetsavat 5 ml tionilkloridban oldunk és az oldatot 30 percig forraljuk. Ezután csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk, ismét bepároljuk, a maradékot csökkentett nyomáson 1 óra hosszat szárítjuk, majd az így kapott nyers savkloridot az 1. példában leírt módon 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk. Ily módon 6-(lH-benzotriazol-1 -il-acetamido)-penicillánsavat kapunk; hozam 45%; R/ -érték 0,22. 4. példa 1,77 g lH-benzotriazol-1-il-ecetsavat 15 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml trietilamin elegyében oldunk. Az oldathoz 0 C° hőmérsékleten, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,37 g klórhangyasavizobutilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten még 15 percig keverjük, azután ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,16 g 6-amino-penicillánsav 15 ml víz és 1,5 ml trietilamin elegyével készített oldatához. Az elegyet 0 C°-on további 15 percig, majd 5—10 C° hőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután 30 ml jeges vizet adunk hozzá és éterrel mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, 50 ml etilacetátot adunk hozzá, majd híg kénsavval 2 pH-értékre állítjuk. A rétegek elkülönítése után a vizes fázist etilacetáttal még többször extraháljuk, majd az etilacetátos oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 6-(lH-benzotiazol-l-il-acetamido)-penicillánSavat kapunk: hozam 60%; Rr érték 0,22. 5. példa 1,7 g lH-benzotriazol-1-il-ecetsav-p-nitrofenilésztert (amelyet a megfelelő savklorid és pnitrofenol reagáltatása útján állíthatunk elő) 15 ml kloroformban oldunk, majd ezt az oldatot 0 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,59 g 6--amino-penicillánsav-trietilammóniumsó és 0,6 ml kloroformmal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kever-6
