161343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-diataciklo-4-imino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására

161348 10 30 10 15 tályosítjuk. l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridint kapunk (67%). Ha a fenti eljárás során 2-klórpirimidin helyett ekvivalens mennyiségű 4-metil-2-klórpirimidinből, 4,6-dimetil-2-klórpirimidinből ill. 4--metü-6-fenil-2-klórpirimidinből indulunk ki, a 2. (59%), 3. (58%) ill. 6. (60%) példák szerint előállított végtermékeket kapjuk. 42. példa l-(2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid 2-hidroxi-4-metiltiopirimidin, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid és etanol elegyét 1 órán át 130 C-on tartjuk. A képződött 2-klór-4-metiltiopirimidint az 1. példában leírt módon 4--aminopiridinnel kondenzáltatjuk. A kapott 1--(4-metütio-2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropiridin hidrokloridot a 41. példában ismertetett eljárás szerint nagy mennyiségű Raney-nikkel jelenlétében kéntelenítjük. l-(2-pirimidinil)-4- TM -imino-l,4-dihidropiridin hidrokloridot kapunk (48%). A 42. példában ismertetett eljárással több, az egyik vagy mindkét heterociklikus gyűrűhöz kapcsolódó alkiltio-csoportot is lehasíthatunk. *<> Ha a fenti eljárás során 4-aminopiridin helyett 4-metilaminopiridinből ill. 3-metil-4-ami, nopiridinből indulunk ki, a 4. (35%), ül. 7. (45%) példák szerint előállított végtermékekhez juk tunk. 30 1 6. eljárásmód * Az 1,4-dihidropiridin-csoport kialakítása gyűrűtágítással 43. példa 1 l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin- 35 i -hidroklorid tEkvimoláris mennyiségű pirrol, 2-klórpirimidin és metanolos nátriummetoxid kondenzációjával l-(2-pirimidinil)-pirrolt állítunk elő. A kapott terméket kloroformban oldjuk, és az olda- 40 tot 550 C°-ra felfűtött csövön vezetjük át. A i képződött l-(2-pirimidinil)-3-klórpirimidinium* kloridot folyékony ammóniával elegyítjük, és az elegyhez hűtés közben káliumamid folyékony ammóniával készített 1,1 mól/mólos elegyét ad- 46 juk. A kapott elegyet autoklávban 1 órán át 80 C°-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, az autoklávot nyomásmentesítjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékból a káliumkloridot forró metanollal kioldjuk, és az l-(2-pirimidinü)- 50 -4-imino-l,4-dihidropiridin-hidrokloridot (11%) frakcionált kristályosítással elkülönítjük a jobban oldódó l-(2-pirimidiml)-3-ammopiridiniumrkloridtól, amely az anyalúgban marad. Ha a fenti eljárás során 2-klórpirimidin he- gg lyett ekvimoláris mennyiségű 2-klór-4-metüpirimidinből, 2-klór-4,6-dimetilpirimidinből ill. 2--klór-4-metil-6-fenilpirimidinből indulunk ki, a 2., 3. ül. 6. példák szerint előállított végtermékeket kapjuk. 00 7. eljárásmód Kvaterner csoportok cseréje 44. példa l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin--hidróklorid (jg Az 1. példában leírt eljárással, ekvimoláris mennyiségű 2,4-dinitroklórbenzol és 4-aminopiridin kondenzációjával l-(2,4-dinitrobenzol)-4--imino-l,4-dihidropiridin hidrokloridot állítunk elő. 34,90 g (0,15 mól) l-(2,4-dinitrobenzol)-4--imino-l,4-dihidropiridin hidroklorid. 14,27 g (0,15 mól) 2-aminopirimidin és 500 ml absz. etanol elegyét 24 órán át keverés, és visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor az elegy kis mintájának vizes oldata lúggal nem ad reakciót, ennek megfelelően az elegy nem tartalmaz reagálatlan dinitro-sót. A reakcióelegyet kb. térfogatának felére betöményítjük, hűtjük és a dinitroanilint nagy mennyiségű vízzel kicsapjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, a vizes fázist csontszénnel derítjük, melegítjük és szűrjük. A vizes oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból kétszer átkristályosítjuk. 1 -(2-pirimidinil)-4-imino-l ,4-dihidropiridint kapunk (74%). A reagálatlan kiindulási anyag a metanolban oldódik, s a metanolos anyalúg a további reakciókban felhasználható. Ha a fenti eljárás során 2-aminopirimidin helyett ekvimoláris mennyiségű 2-amino-4-metilpirimidinből, 2-amino-4,6-dimetüpirimidinből ül. 2-amino-4-metil-6-f enilpirimidinből indulunk ki, a 2. (68%), 3. (65%) ül. 6. (85%) példák szerint előállított végtermékekhez jutunk. Ha a fenti eljárásban 4-aminopiridin helyett 4-metilaminopiridint ül. 3-metil-4-aminopiridint alkalmazunk, a 4. (58%), ül. 7. (51%) példák szerint kapott végtermékeket állíthatjuk elő. A következő példában egy, a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény előállítását ismertetjük. A 45. példában leírt eljárás szerint bármely egyéb, a találmány szerint előállított hatóanyagot tablettás készítménnyé alakíthatunk. A gyógyászati készítmények tablettánként 5—25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A 45. példában ismertetésre kerülő tablettás készítmény hatóanyaga az 1. példa szerint előállított vegyület, azaz az l-(2-pirimidinil)-4-imino-1,4-dihidropiridin hidroklorid. 45. példa mg/tabl Hatóanyag 25 Kukoricakeményítő 100 Talkum 14 Magnéziumsztearát 2 Hidroxipropilmetilcellulóz 4 Titándioxid 4 Propilénglikol 1 A keményítőből megfelelő mennyiségű vízzel sűrű pépet állítunk elő, és a pépet a hatóanyaggal alaposan összekeverjük. Szükség esetén a jó elegyíthetőség biztosítására további, csekély mennyiségű vizet adunk az elegyhez, majd a vizet szárítószekrényben eltávolítjuk. Szárítás után az elegyet őröljük, a kapott őrleményt magnéziumsztearáttal és talkummal gondosan elegyítjük, az elegyet 10-es ipari számozású szitán bocsátjuk át, majd tablettákká préseljük. A hidroxipropilmetilcellulózt és titándioxidot a propilénglikolban szuszpendáljuk, majd a szusz-15