161343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-diataciklo-4-imino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására
•••'•" 3 :'•••••••*•••• nyitjuk meg; a reakcióelegyet célszerűen 60— 200 C°-ra melegítjük. Amennyiben a reakcióelegyet forráspontjánál magasabb hőmérsékletre kívánjuk melegíteni, vagy a reakcióidőt csökkenteni kívánjuk, a reakciót autoklávban is végrehajthatjuk. A reakció a kiindulási anyagok reakciókészségétől, valamint az alkalmazott nyomástól és hőmérséklettől függően néhány óra, ill. néhány nap alatt véget ér. Egyes esetekben az (I) általános képletű végtermékek a for- 10 ró reakcióelegyből is kikristályosodnak, más esetekben a végtermékeket a reakcióelegy lehűtésével kristályosíthatjuk, és a kristályosodás megkönnyítésére a hideg reakcióelegyhez étert adhatunk. Ha a végtermék hűtés hatására nem " kristályosodik ki, a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot megfelelő oldószerből, előnyösen alkoholból átkristályosítva tisztítjuk. Ha X helyén halogénatomtól vagy tri-rövidszénláncú alkilammóniumhalogeriid csoporttól eltérő 20 szubsztituenst tartalmazó vegyületekből indultunk ki; a végterméket úgy is elkülöníthetjük, hogy a reakcióelegyhez a feldolgozás során halogénhidrogénsavat adunk, majd a képződött hidrogénhalogenid-sót elválasztjuk. 25 A hidrogénhalogenid-só formájában kapott termékeket ismert semlegesítési módszerekkel a szabad bázisokká alakíthatjuk. Kívánt esetben a szabad bázist valamely savval, vagy a sav ol- : ' dószerrel, előnyösen alkohollal képezett oldata- 30 val reagáltathatjuk, s így a megfelelő sókhoz jutunk. A hidrogénhalogenid-sókból pl. anioncserélő gyanták alkalmazásával, metatézissel, vagy egyéb ismert módszerrel más sókat is előállít- 35 hatunk. Gyógyászati szempontból különösen előnyösnek bizonyultak az (I) általános képletű vegyületek hidrogénhalogenidjei, szulfátjai, citrátjai, maleátjai, fumarátjai, acetátjai, furonátjai, fenilacetátjai, propionátjai és szukcinátjai. 40 A találmány oltalmi körét azonban nem korlátozzuk a példaként felsorolt sók előállítására. Az X helyén halogénatomot, rövidszénláncú alkoxi-, fenoxi-, benzoiloxi-, rövidszénláncú alkiltio-, rövidszénláncú alkilszulfinil- ill. rövid- 45 szénláncú alkilszulfonil-csoportot tartamazó 2--X-pirimidin- és 2-X-pirazin-származékok ismert Vegyületek. A 2-nitro-pirimidin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-amino-pirimidin- 50 vegyületeket fluorbórsav és rézpor jelenlétében, szobahőmérsékleten nátriumnitrittel redukáljuk. A 2-rövidszénláncú alkilszulfonil-pirimidinszármazékok előállítása során a megfelelő 2-rö- 55 vidszénláncú alkiltio-pirimidin-vegyületeket vizes oldatban klórral, vagy szobahőmérsékleten, hangyasav jelenlétében 30%-os hidrogénperoxid-oldattal reagáltatjuk. A 2-rövidszénláncú alkilszulfinil-pirimidin- 60 származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-rövidszéndáncú alkiltio-pirimidin-vegyületeket acetonos oldatban, 30%-os hidrogénperoxid-oldat jelenlétében 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, vagy a kiindulási g§ 4 anyagot szobahőmérsékleten, kloroform jelen-f létében perbenzoesavval reagáltatjuk. Az oxidációs reakciók során egyes esetekben szulfoxi-! dok és szulfonok elegye képződik. A szulfoxidokat és szulfonokat ismert módszerekkel elválaszthatjuk egymástól, és kívánt esetben a szulfoxidokat erélyesebb körülmények között végrehajtott oxidációval szulfonokká alakíthatjuk. • • . A 2-pirimidinil-tri-rövidszénláncú alkilammónium-vegyületek előállítása során a megfelelő 2-halopirimidin-származékokat a tri-rövidszénláncú alkilaminokat autoklávban, vagy zárt edényben hevítjük. A találmány szerinti új vegyületeket, elsősorban az l-pirimidinil-4-imino-l,4-dihidropiridin-származékokat a fent ismertetett 1. eljárásmódon kívül (amely szerint a 2-X-pirimidin- vagy 2-X-pirazin-származékokat 4-amino-piridin-származékokkal kondenzáltatjuk) a következő módszerekkel is előállíthatjuk: 2. eljárásmód: 4-imino-szubsztituens kialakítása a piridin-csoporton. 3. eljárásmód: A piridin- és/vagy a pirimidingyűrű kialakítása. 4. eljárásmód: A dihidro-dodekahidro-származékok oxidatív aromatizálása. 5. eljárásmód: A heterociklikus gyűrűhöz vagy gyűrűkhöz kapcsolódó külső csoportok eltávolítása. 6. eljárásmód: Az 1,4-dihidropiridin-gyűrű kialakítása gyűrűtágítással. 7. eljárásmód: Kvaterner csoportok cseréje. A 2—7. eljárásváltozatot az alábbiakban részletesen ismertetjük. 2. eljárásmód A 4-Imino szubsztituens kialakítása Az l-(4-Ri-5-R2 -6-R 3 -2-pirimidinil)-4-imino-1,4-dihidropiridin-származékok 4-imino-esoportját a következő módszerekkel alakíthatjuk ki: a) valamely kilépő csoportot hidrolízissel lehasítunk, vagy b) az imino-csoportot i) degradatív átrendeződéssel, ii) redukcióval, iii) cserebomlással, vagy iiii) helyettesítéssel alakítjuk ki. 2-a. A 4-imino-csoport kialakítása hidrolízissel Az (I-b) általános képletű vegyületek — ahol R1 , R 2 , R-' ! , R r >, R6 és Z jelentése a fent megadott, és Y1 valamely hidrolízissel lehasítható csoportot jelent — hidrolízisével (I), ill. (I-a) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A hidrolízissel könnyen lehasítható csoportok pl. a következő gyökök lehetnek: (1) általános képletű acil-csoportok — ahol R8 jelentése oxigénatom, kénatom vagy imino-csoport, és R9 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono- vagy di-rövidszénláncú alkilamino-csoport —, ill. (2) általános képletű aldimin- vagy ketimin-csoportok — ahol R10 jelentése hidrogénatom, rövidszénlán-2
