161320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin- származékok előállítására
9 metil-3-fenil-indol-l-acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet az adagolás befejeződése után 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket éterben felvesszük és metanolos sósav hozzáadásával hid- 5 rokloriddá alakítjuk. A kapott l-(2-aminoetil)-5--klór-2-metoximetil-3-fenil-indol-hidroklorid víz-metanol elegyből történő átkristályosítás után 207—212 C°-on bomlás közben olvad. 10 3. példa. 2 g krómsav 20 ml jégecettel hígított oldatához 20—30 C°-on 1 g 8-klór-3,4-dihidro-10-fenil-pirazino[l,2-a] indolt adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 15 jeges vízzel hígítjuk, ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal többször extraháljuk. Az extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter elegyből történő kristályosítás után kapott 20 l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-piperazin-2,3-dion 198 —200 C°-on olvad. Az olvadáspont a termék etilacetátos átkristályosítása után 199—201 C°ra emelkedik. 0,1 g fentiek szerint kapott terméket 1 ml 25 30%-os vizes kénsav jelenlétében 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 10%-os szódaoldat és metilénklorid között megosztjuk. A vízzel mosott és nátriumszulfát felett 30 szárított metilénkloridos fázist bepároljuk és a maradékot 5 g kovasav gélen etilacetát segítségével végrehajtott kromatografálással tisztítjuk. A kapott 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin éter-hexán elegyből történő kristá- 35 lyosítás után 168—170 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g nátriumhidrid 150 ml dimetilformamiddal képezett szuszpenziójához 0—5 C°-on 30 g 5- 40 -klór-3-fenil-indol-2-karbonsavetilésztert adunk. A reakcióelegyet az adagolás befejeződése után további 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd —30 C°-ra hűtjük és 13 ml klóracetonitrilt csepegtetünk hozzá. Az adagolás be- 45 fejezése után az elegyet 30 percen át hűtés nélkül keverjük. A reakcióelegyet 700 ml jeges vízbe öntjük, mikor is kristályosodás indul meg. A kristályokat szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Az ily módon kapott 5-klór-l-ciano- 50 metil-3-f enil-indol-2-karbonsavetilészter 120— 123 C°-on olvad. 6,8 g 5-klór-l-cianometü-3-fenil-indol-2-karbonsavetilésztert részletekben 0 C°-on 4 g litiumalumíniumhidrid 150 ml éterrel képezett 55 szuszpenziójába viszünk be. A reakcióelegyet az adagolás befejeződése után hűtés nélkül 2 órán át továbbkeverjük. Ezután 20 ml víz óvatos hozzácsepegtetése útján hidrolizálunk. A szervetlen anyagot szűrjük és benzollal jól ki- 60 mossuk. A szürlet bepárlása után kapott maradékot — mely nyers l-(2-aminoetil)-5-klór-3--fenil-indol-2-metanolból áll — 100 ml benzolban oldjuk, 25 g mangándioxidot adunk az oldathoz és 8 órán át szobahőmérsékleten kever- 65 10 jük. Ezután további 25 g mangándioxidot adunk hozzá. Az elegyet 24 óra múlva szűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot 100 g kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Az ily módon kapott 8-klór-3,4-dihidro-10-fenil-pirazino[l,2-a]-indol éteres kristályosítás után 141—143 C°-on olvad. 4. példa. 0,5 g 8-klór-3,4-dihidro-10-fenil-pirazino [l,2-a]indol-l(2H)-on 20 ml jégecettel képezett szuszpenziójához 1 g krómtrioxid 1 ml vízzel képzett oldatát adjuk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos extraktokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 15 g kovasavgélen 10% etanolt tartalmazó etilacetát-etanol-elegygyel kromatografáljuk. Az ily módon kapott l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-piperazin-2,3-dion etanol-etilacetát elegyből történő kristályosítás után 199—201 C°-on olvad. Az l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-piperazin-2,3--diont a 3. példa 2. bekezdésében megadott módon 7-klór-2,3-dihidro-5-f enil-lH-1,4-benzodiazepinné alakítjuk. O. p. 168—170 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4 g nátriumhidridet 45 g 5-klór-3-fenil-indol-2-karbonsav-etilészter 200 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 42 g N-brómetil-ftálimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán elegyből történő kristályosítása útján kiindulási anyagot kapunk vissza. Az anyalúgból kapott anyagot kovasavgélen benzollal kromatografáljuk. A tiszta frakciók etanolos kristályosítása után kapott N-[2-(2-karbetoxi-5-klór-3-fenil-indol-l-il)-etil]-ftálimid 133—134 C°-on olvad. 4,7 g N-[2-(2-karbetoxi-5-klór-3-fenil-indol-l-il)-etil]-ftálimid, 1 ml hidrazinhidrát és 75 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kristályosan kiváló anyagot szűrjük és metilénkloridban szuszpendáljuk. A metilénkloridos oldatot szűrés után bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott 8-klór-3,4~ -dihidro-10-fenil-pirazino[l,2-a]indol-l(2H)-on 244—245 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 5-fenil-2,3-dihidro-lH-1,4-benzodiazepin-származékok — mely képletben R és ^ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R2 jelentése hidrogénatom, metil-, kis szénatomszámú alkanoil-, benzoil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoport — és savaddiciós 5
