161320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin- származékok előállítására

161320 hexán elegyből történő kristályosítás után 165— 167 C°-on olvadó l-acetil-7-klór-2,3-dihidro-5--fenil-lH-1.4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 1,25 g (42,5%). 0,5 g l-acetil-7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4- 5 -benzodiazepin, 20 ml etanol és 2 ml 4 n nátronlúg elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük és a kiváló terméket szűrjük. Etilacetát-hexán elegy- *" bői történő átkristályosítás után 168—170 C°-on olvadó 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,35 g (81%)-1 g 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 10 ml dimetilformamiddal képezett olda- ^ tához 0,3 g 50%-os ásványolajos nátriumhidridszuszpenziót adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 60—70 C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 0,4 ml metiljodiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsék- 20 léten keverjük, 1 ml metanolt adunk hozzá, az elegyet vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g kovasavgélen (0,05—0,2 mm) etilacetáttal kromatografáljuk. Éter-hexán elegy- 25 bői történő kristályosítás után 95—97 C°-on olvadó 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepint kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 67,1 g fenilaceton, 99 g 4-klór-fenilhidrazin- 30 -hidroklorid, 500 ml etanol és 500 ml 10%-os etanolos sósav elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot éter és vizes sósav között megosztjuk. Az 35 éteres fázist híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék 70%-os metanolból történő kristályosítása után 86—87 C°-on olvadó 5-klór-2-metil-3-fenil-indolt kapunk. 36,3 g 5-klór-2-metil-3-fenil-indolt 0 C°-on 40 részletekben 7,5 g nátriumhidrid 225 ml dimetilformamiddal képezett szuszpenziójába viszünk be. Az adagolás befejeződése után az elegyet 40 percen át 0—5 C°-on keverjük. A —30 C°-ra hűtött reakcióelegyhez 19,5 ml klóracetonitrilt cse- 45 pegtetünk. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 1 óra alatt 20 C°-ra hagyjuk emelkedni, az elegyet 400 ml jeges vízbe öntjük és éterrel többször extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 50 bepároljuk. A kapott olajat metanolban oldjuk és hidegen kristályosítjuk. A kapott 5-klór-2--metil-3-fenil-indol-l-acetonitril 127—129 C°-on olvad. 5 g litiumalumíniumhidrid 200 ml éterrel ké- 5

g pezett szuszpenziójához részletekben 10 g 5--klór-2-metil-3-fenil-indol-l-acetonitrilt adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml vízzel hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot szűr- @0 jük és benzollal jól mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etanolban felvesszük és etanolos sósavval pH = 5 értékre állítjuk be. A kristályosan kiváló hidrokloridot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott l-(2-amino- (55 etil)-5-klór-2-metil-3-fenil-indol-hidroklorid 285—290 C°-on olvad (bomlás). 2. példa 1,76 g l-(2-aminoetil)-5-klór-2-metoximetil-3--fenil-indol-hidrokloridot keverés közben 1,8 g krómsavanhidrid, 2,5 ml víz és 20 ml jégecet elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jeges vízzel hígítjuk, tömény ammóniával meglúgosítjuk és éterrel többször extraháljuk. A vízzel mosott és nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk. A maradékot 50 g kovasavgélen 10% etanolt tartalmazó etilacetát-etanol elegy felhasználásával kromatografáljuk. Az ily módon kapott 7-klór-2,3-dihidro-1 -metoxi-acetil-5-f enil-lH-l,4-benzodiazepin 140—141 C°-on olvad. Kitermelés: 0,8 g (48,5%). A 7-klór-2,3-dihidro-l-metoxiacetil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint az 1. példa 2. bekezdésében ismertetett módon elszappanosítva 7-klór-2,3-dihidro-5-f enü-lH-1,4-benzodiazepint kapunk. O. p. 168—170 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g litiumalumíniumhidrid 400 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához 10—20 C°on 60 g 5-klór-3-fenil-indol-2-karbonsavetilésztert adunk. Az adagolás befejezése után 15 percen át keverjük és 10—20 C°-on 100 ml víz óvatos hozzácsepegtetése útján hidrolizáljuk. Az elegyet éterrel hígítjuk, a szervetlen anyagot elválasztjuk, majd a szűrletet bepároljuk, a végén benzol hozzáadása közben. A maradék benzolhexán elegyből történő kristályosítása, majd metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítása után kapott 5-klór-3-fenil-indol-2-metanol 123—125 C°-on olvad. 12,8 g 5-klór-fenil-indol-2-metanol 300 ml metanollal képezett oldatához 10 csepp tömény kénsavat adunk és az elegyet 15 percen át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet trietilaminnal semlegesítjük, majd a maradékot éter és víz között megosztjuk. A vízzel mosott és nátriumszulfát felett szárított éteres fázist bepároljuk és a kapott nyersterméket benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott termék az 5-klór-2-metoxi-metil-3-fenil-indol. A termék kromatográfiás úton tisztított mintája benzol-hexán elegyből történő kristályosítás után 123—124 C°-on olvad. 13,6 g 5-klór-2-metoximetil-3-fenil-indol, 3,75 g nátriumhidrid és 100 ml dimetilformamid elegyét 0—5 C°-on 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet —40 C°-ra hűtjük, 7,5 ml klóracetonitrilt adunk hozzá és a hőfokot 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyből a termék 100 ml víz hozzácsepegtetésének és egyidejű hűtésnek hatására kristályosan kiválik. A kristályokat vákuumban leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és metanol-metilénklorid elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-klór-2-metoximetil-3-fenil-indol-l-acetonitril 126—128 C°-on olvad. 1 g litiumalumíniumhidrid 40 ml éterrel képezett szuszpenziójához 3,1 g 5-klór-2-metoxi-4