161320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin- származékok előállítására
161320 lönösen előnyösen 20—30 C°-on. A reakció bizonyos esetekben már —10 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten is lejátszódik. A —50 C°-nál alacsonyabb hőmérsékletek a reakciósebesség lecsökkenése miatt nem jöhetnek tekintetbe. ' Amennyiben kiindulási anyagként a (III) általános képletű vegyületeket vagy sóikat alkalmazzuk, a reakció (IV) általános képletű közbenső termékeken és/vagy sóikon keresztül játszódik le. E közbenső termékeket célszerűen izo- 10 lálhatjuk. A közbenső termékek izolálását a legegyszerűbben oly módon végezhetjük el, hogy a reakcióelegyet valamely bázissal (előnyösen tömény ammóniával) meglúgosítjuk. A (IV) általános képletű közbenső terméket megfelelő szer- 15 ves oldószerrel (pl. metilénkloriddal, széntetrakloriddal, kloroformmal stb.) extraháljuk, az extraktot bepároljuk és a maradékot — adott esetben kromatográfiás úton történő tisztítás után — önmagában ismert módon kristályosít- 20 juk. A (IV) általános képletű közbenső termékek hidrolízisét inert (előnyösen vízzel elegyedő) oldószerben (pl. etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban stb.), bázikus ágens (pl. alkálifémhid- 25 roxidok vagy alkáliföldfémhidroxidok stb.) vagy savas ágens (pl. vizes vagy alkoholos sósav, kénsav, stb.) jelenlétében történő melegítéssel hidrolizáljuk. A hidrolízis (vagy alkoholízis) körülményei között megfelelő (I) általános 30 képletű benzodiazepin-származékok spontán ciklizációja is lejátszódik. Az R2 helyén kis szénatomszámú alkanoil-, benzoil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoportot tartalmazó 35 (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyü- 40 leteket önmagában ismert módon az 1-helyzetben metilezhetjük. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. sa- 45 létromsavat, kénsavat, sósavat, hidrogénbromidot, foszforsavat, ecetsavat, citromsavat, borostyánkősavat, benzoesavat, hangyasavat, p-toluolszulfonsavat és hasonló savakat alkalmazhatunk. 50 A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. E származékokat (V) általános képletű indolokból (mely képletben R és R± jelentése a fent megadott és R 7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis 55 szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, fenil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkanoil- vagy benzoil-csoport) kiindulva állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket a J. Proc. Roy. Soc. N. S. 60 Wales 71, 475—485 (1938) irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket 2-aminoetil-csoport bevitele útján a megfelelő (VI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk 55 (ahol R, Rj és R7 jelentése a fent megadott). A reakciót pl. oly módon végezhetjük el, hogy az (V) általános képletű vegyületet klóracetonitrillel reagáltatjuk, majd litiumalumíniumhidriddel redukáljuk vagy N-(2-brómetil)-ftálimiddel kezeljük és azután hidrazinolízisnek vetjük alá. Az R7 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, fenil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületeknek felelnek meg és a találmányunk tárgyát képező eljáráshoz kiindulási anyagként közvetlenül felhasználhatók. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyekben R4 és R 5 együtt szén-nitrogén-kötést képez és R6 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-csoport, az R7 helyén kis szénatomszámú alkanoil- vagy benzoilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületekből vízlehasítás közben lejátszódó ciklizáció útján állíthatjuk elő. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyekben R4 és R 5 együtt szén-hidrogén kötést képez és R6 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-csoport, a (VII) általános képletű vegyületek (mely képletben R és Rj^ jelentése a fent megadott és R8 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-csoport) oxidációjával is előállíthatjuk. Oxidálószerként előnyösen mangándioxidot alkalmazhatunk. A (VII) általános képletű alkoholokból oxidációs termékként a megfelelő karbonil-vegyületeket kapjuk, melyeket vízlehasítás közben könnyen a kívánt (III) általános képletű vegyületekké ciklizálhatunk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyekben R4 jelentése hidrogénatom és R5 és R6 együtt oxo-csoportot képez, egyszerűen állíthatjuk elő valamely (V) általános képletű vegyület (ahol R7 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport) és N-(2-brómetil)-ftálimid reakciója útján, minthogy a ftálimidoetil-vegyület hidrazinolízise után az amino-csoportnak és az észter-csoportnak a kívánt amiddá történő intramolekuláris reakciója könnyen lejátszódik. Az amiddá történő ciklizáció pl. inert szerves oldószerben történő melegítés hatására következik be. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek antikonvulziv, izomrelaxáns és trankvilláns hatással rendelkeznek. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3 g krómsavanhidridet 3 ml vízben oldunk. Az oldatot 30 ml jégecettel hígítjuk, majd 20—30 C°-on 3,2 g l-(2-aminoetil)-5-klór-2-metil-3-fenil-indol-hidrokloridot adunk részletekben hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk és tömény ammóniával meglúgosítjuk. A bázisokat éterrel többször extraháljuk, az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g kovasavgélen etilacetáttal kromatografáljuk. Éter-3
