161319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 béta-etil-17 alfa-etinil-17 béta-hidroxi-gon-4-én-3-on előállítására

3 1. példa. 500 mg 13/?-etil-gon-4-én-3,17-dion 10 ml 1:1 arányú benzoléter eleggyel képezett oldatát 50 ml folyékony ammónia 0,1 ml acetont és 0,5 g káliumacetilidet tartalmazó oldatához adjuk. A 5 reakcióelegyet 2 órán át az ammónia forráspontján keverjük, majd az ammóniát szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot éterben felvesszük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 50 g szilikagélen 10 kromatograf áljuk. Benzol/etilacetát eleggyel történő eluálás után 13/?-etil-17a-etinil-17/5í-hidroxi-gon-4-én-3-ont kapunk. Kitermelés hexán-aceton elegyből történő átkristályosítás után 115 mg. O. p. 204—206 C°. 15 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 71,5 g 5-klór-2-pentanont 250 ml éterben oldunk, majd az oldatot —40 C°-on 50 perc alatt 12 g litiumalumíniumhidrid éteres szuszpenzió- 20 jához adjuk. A reakcióelegyet további fél órán át —30 C°-on keverjük, majd 115 ml telített vizes nátriumszulfát oldattal elegyítjük. A szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. Az éter eltávolítása után 5-klór-2-pentanolt kapunk. 25 238 g 5-klór-2-pentanolt 500 ml metilénkloridban oldunk, majd a kapott oldatot 24 ml tömény kénsav és 500 ml metilénklorid elegyéhez adjuk. Az elegyhez 1 liter folyékony izobutilént adunk, majd szobahőmérsékleten 20 órán át 30 állni hagyjuk, a szerves fázist konyhasó-oldattal és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 5-klór-2-terc. butoxi-pentánt kapunk. 35 10 g magnéziumot egy jódkristállyal aktiválunk, majd 20 ml tetrahidr of uránnal leöntünk. Az elegyhez 5 csepp dibrómetánt adunk, majd visszafolyatási hőmérsékleten 15 percen át keverjük. 63,5 g 5-klór-2-terc. butoxi-pentánt 250 40 ml éterben oldunk és a kapott oldatból 20 ml-t a fenti reakcióelegyhez adunk. A reakció beindulása után (mely 15 perctől 24 óráig terjedhet) a maradék 230 ml oldatot 1 óra alatt beadagoljuk. A reakcióelegyet további 1 órán át 45 visszafolyatás közben forraljuk, hűtjük és szűrjük. Az ily módon kapott Grignard-oldatot —25 C°-on 39 g frissen desztillált glutáraldehid 400 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet további 15 percen át 50 —25 C°-on keverjük, majd 1 órán át 0 C°-on tartjuk. Az oldat pH-ját 650 ml 20%-os vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadása után 100 ml 1 n sósavval 4-re állítjuk be. Éteres extrakció után olajos nyerstermék alakjában 91 g 6-(4- 55 terc. butoxi-pentil)-2-tetrahidropiranolt kapunk. A nyersterméket tisztítás céljából 650 ml 20%os nátriumszulfit-oldattal keverjük, majd az oldat pH-ját jégecettel 6,5-re állítjuk be. A pH-t ezután 20%-os nátriumhidroxid-oldat hozzá- 60 adásával 7,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet további 1 órán át 40 C°-on keverjük, majd éterrel extraháljuk. A vizes réteg pH-ját 20%-os nátriumhidroxid-oldattal 12,5-re állítjuk be, majd ismét éterrel extraháljuk. Az éter ledesz- 65 4 tillálása után a folyékony tiszta 6-(4-terc. butoxi-pentil)-2-tetrahidropiranol-hemiacetált kapjuk. 4,6 g 6~(4-terc. butoxi-pentil)-2-tetrahidropiranolt 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 0 C°-on 20 perc alatt lassan 3 ml vinilmagnéziumklorid tetrahidrofurános oldatához adjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd előbb 200 ml étert és azután 100 ml 20%-os vizes ammóniumkloridot adunk hozzá. Éteres extrakció után viasszerű szilárd anyag alakjában 3,7-dihidroxi-11-terc. butoxi-dodec-1-ént kapunk. 41,3 g 3,7-dihidroxi-l-terc. butoxi-dodec-1-ént benzolban oldunk és az oldatot 320 g aktivált mangándioxid 1600 ml benzollal képezett, 120 ml dietilamint tartalmazó szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után világosbarna olajat kapunk. Az olajat éterben oldjuk és az éteres oldatot vizes 1 n sósavval extraháljuk. A savas extraktot nátriumhidroxiddal elegyítjük, majd éterrel extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után 2-(2-dietilaminoetil)-6-(4-terc. butoxi-pentil)-2-tetrahidropiranolt kapunk. 22 g 2-etil-ciklopentán-l,3-dionnak 440 ml xilollal — mely 220 ml ecetsavat tartalmaz — képezett oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 42,2 g 2-(2-dietilamino-etil)-6-(4-terc. butoxi-pentil)-2--tetrahidropiranolt adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel savmentesre mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, mikoris a nyers 3-(4-terc. butoxipentil)-6aa-etil-2,3,5,6,6a,8-hexahidro-ciklopenta(f) (l)benzopirán-7(lH)-on világosvörös olaj alakjában marad vissza. 1.2 kg alumíniumoxidon (III. aktivitás, semleges) történő kromatografálás után 38,8 g tiszta terméket kapunk. 8,6 g 3-(4-terc. butoxi-pentil)-6aa-etil-2,3,5,6,6a, 8-hexahidro-ciklopenta(f) (l)benzopirán-7-(lH)-on és 80 ml éter oldatát —10 C°-on 4 g litiumalumíniumhidrid 200 ml éterrel képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml telített nátriumszulfát-oldatot adunk hozzá. Az anyagot szűrjük és 150 ml éterrel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után 3-(4-terc. butoxipenti^-öa/S-etil-l^S^^öa^S-oktahidro-ciklopenta(f) (l)-benzopirán-7-olt kapunk, mely hexános kristályosítás után 71—74 C°-on olvad. 5,3 g 3-(4-terc. butoxi-pentil)-6a/?-etil-l,2,3,5, 6,6a,7,8-oktahidro-ciklopenta(f) (l)benzopirán-17-olt 100 ml toluolban 1,5 g palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk; a hidrogénfelvétel 1,05 mól. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos 6a,9a-transz-3-(4-terc. butoxi-pentilJ-ea^-etil-l^S^e^aJ.S^ga-dekahidrociklopenta(f) (l)-benzopirán-7-ol vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint tiszta termék. 2