161319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 béta-etil-17 alfa-etinil-17 béta-hidroxi-gon-4-én-3-on előállítására
161319 6 35,9 g 6a,9a-transz-3-(4-terc. butoxi-pentil)-ea^-etil-l^^^^^a^^^^a-dekahidrociklopenta(f) (l)-benzopirán-7-ol 700 ml acetonnal képezett oldatát 200 ml 3 n kénsavval elegyítjük és 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot konyhasó-oldattal hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után 6a,9a-transz-3-(4-terc. butoxi-pentil)-6a^-etil-perhidrociklopenta(f) (l)-benzopirán-4a, 7--diolból és 3a,7a-transz-4-(7-terc. butoxi-3-hid- 10 roxi-oktil)-7aa-etil-perhidroindán-l,5-dionból álló keveréket kapunk. A fenti keverék 4,65 gját 200 ml acetonban oldjuk és 10 ml krómsavoldattal (Jones-reagens) 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kony- *•' hasó-oldattal hígítjuk és éterben felvesszük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában 3a,7a-transz-4-(7-terc. butoxi-3-oxo-oktil)-7aa-etil-perhidroindán-l,5-diont kapunk, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 20 egységes termék. 25,4 g 3a,7a-transz-4-(7-terc. butoxi-3-oxo-oktil)-7aa-etil-perhidroindán-l,5-dion 70 ml terc. butanollal képezett oldatát 1 g nátriumhidroxidot tartalmazó 250 mJ terc. butanolhoz adjuk. A 25 reakcióelegyet 1 órán át nitrogén-atmoszférában 55 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, konyhasó-oldattal kezeljük és éterben felvesszük. Az oldószer eltávolítása és semleges alumíníumoxidon (aktivitás III) történő kromatografálás után 30 tiszta 10-(3-terc. butoxi-butil)-18-metil-19-nor-dezA-androszt-9-én-5,17-diont kapunk. A fenti terméket 50 ml etanolban oldjuk. Az sldathoz 0,3 ml trietilamint és 100 mg 5%-os palládium-szén katalizátort adunk és szobahő- 35 mérsékleten, atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A szilárd anyagot kiszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 10-(3-terc. butoxi-butil)-18-metil-19-nor-dezA-androsztán-5,17- 40 -dión vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok alapján egységes terméknek bizonyult. 500 mg 10-(3-terc. butoxi-butil)-18-metil-19--nor-dezA-androsztán-5,17-diont 25 mg p-toluolszulfonsavat tartalmazó 25 ml benzolban oldunk 45 ás az oldatot 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szerves fázist savmentesre mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 35 ml acetonban oldjuk és az oldatot 15 ml 1 n kénsavval elegyít- 50 jük. Az elegyet 35 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, konyhasó-oldattal hígítjuk és áterrel extraháljuk. Az éter ledesztillálása után iriaszszerű 6a,9a-transz-2-metil-6a/?-etil-7-oxo-perhidrociklopenta(5,6)nafto(2,l-b)pirán-lla-olt 55 kapunk, mely hexános kristályosítás után 114— L16 C°-on olvad. A kapott hemiketálból 750 mg-ot 30 ml acetonban oldunk és 10 perc alatt 1,26 g krómtri-Dxid 6,5 ml 6 n kénsavval képezett oldatát ele- gO gyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd konyhasó-oldattal hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olajat 60 g szilikagélen kromatografáljuk. 1:1 arányú benzol- 6 5 -éter eleggyel történő eluálás után 10-(3-oxo-bu-til)-18-metil-19-nor-dezA-androsztán-5,17-diont kapunk. 100 mg 10-(3-oxo-butil)-18-metil-nor-dezA-androsztán-5,17-diont 5 ml toluolban oldunk. Az oldathoz 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet benzollal hígítjuk, vizes nátriumkarbonát-oldattal savmentesre mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatograf áljuk. A kapott 13/?-etil-gon-4--én-3,17-dion olvadáspontja 156—158 C° (hexán/ éter elegyből). A ciklizálást a következőképpen végezhetjük el: 100 mg 10-(3-oxo-butil)-18-metil-19-nor-dezA-androsztán-5,17-diont 5 ml terc. butilalkoholban oldunk. Az oldatot 20 mg porított nátriumhidroxid 5 ml terc. butilalkohollal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 55 C°-on 90 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. A kapott 13/3-eti]-gon-4-én-3,17-dion olvadáspontja 156—158 C° (hexán/éter elegyből). 2. példa Optikailag aktív lS/S-etil-gon^-en-S.H-diont az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (-)-13/5-etil-17a-etinil-17/?-hidroxi-gon-4-én-3-onná alakítunk. Kitermelés: mint az 1. példánál. O. p. 235—238 C°; (a)^5 = —33,15° (CHC13 ; c=l). Az optikailag aktív 13/3-etil-gon-4-én-3,17--diont az 1. példában leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő azzal a változtatással, hogy a racém vegyület helyett optikailag aktív 6-(S)- [4-(S) (R)-terc. butoxi-pentil] -tetrahidropirán-2--olt alkalmazunk. A 6-(S)-[4-(S)(R)-terc. butoxi-pentil]-tetrahidropirán-2-olt oly módon állíthatjuk elő, hogy 6-(S)-[4-(S)(R)-terc. butoxi-pentil]-valerolaktont nitrogén-atmoszférában —70 C°-on toluolban diizobutilalumíniumhidriddel kezelünk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás racém vagy optikailag aktív 13/?-etil-17a-etinil-17/?-hidroxi-gon-4-én-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy racém vagy optikailag aktív 13/?-etil-gon-4-én-3,17-diont alacsony hőmérsékleten folyékony ammónia jelenlétében alkálifémacetiliddel vagy acetilénmagnéziumhalogeniddel kezelünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkinilezőszerként valamely alkálifémacetilidet alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifémacetilidként káliumacetilidet alkalmazunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy —60 C° és —30 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. 3
