161319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 béta-etil-17 alfa-etinil-17 béta-hidroxi-gon-4-én-3-on előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. XI. 01. (HO—1118) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1967- XI. 02. (679.989) Közzététel napja: 1972. III. 28. Megjelent: 1973. VI. 30. 161319 Nemzetközi osztály: C 07 c 169/10 C 07 c 167/20 O; Feltaláló (k): Saucy Gabriel, vegyész, Essex Fells, N. J., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hoffmann — La Roche et Co. A. G. cég, Basel (Svájc) Eljárás lSA-etil-lTa-etinil-lT^-hidroxi-gon-é-én-S-on előállítására Találmányunk tárgya eljárás racém és optikailag aktív 13/?-etil-17a-etinil-17/?-hidroxi-gon-4-én-3-on előállítására. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy racém vagy optikailag aktív 13/?-etil-gon-4-én-3,17-diont alacsony hőmérsékleten folyékony ammónia jelenlétében alkáliacetiliddel vagy acetilénmagnéziumhalogeniddel kezeljük. Alkáliacetilidként pl. litiumacetilidet, káliumacetilidet vagy nátriumacetilidet alkalmazhatunk. A reakciót folyékony ammónia jelenlétében, alkalmas oldószer-rendszerben (pl. benzolban vagy toluolban) végezzük el. Célszerűen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk, azonban —60 C° és —30 C° közötti hőmérsékleteket is alkalmazhatunk. Az acetilén-addiciót más reagensek segítségével is elvégezhetjük (pl. litiumacetilid-etiléndiaminkomplex dimetilformamidban és Grignard-analógok, mint mono- és bisz-acetilénmagnéziumhalogenidek). A 13-metil-helyettesített szteroidoknál ismert acetilén-addiciót meglepő módon a nagyobb térbeli gátlás ellenére a nagyobb térigényű 13-etil-helyettesített szteroidokkal is végrehaj that j uk. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint valamely optikailag aktív 13/?-etil-gon-4-én-3,17-diont szelektíven alkinilezünk, mikoris a megfelelő optikailag aktív 13/9-etil-17a-etinil-17/?-hidroxi-gon-4-én-3-ont kapjuk. A (—) enantiomer különösen előnyös eljárástermék. A 13/?-etil-gon-4-én-3,17-dion oly módon állítható elő, hogy valamely 10-(3-oxo-butil)-18-5 -metil-19-nor-dezA-androsztán-5,17-diont ciklizálunk. A gyűrűzárást a 10-(3-oxo-butil)-18-metil-19-nor-dezA-androsztán-5,17-dion savval vagy bázissal történő kezelésével végezhetjük el. A reakcióban képződő vizet célszerűen eltávo-10 lítjuk, pl. valamely erős és fázisszétválasztásra képes sav (pl. p-toluolszulfonsav) vagy káliumhidrogénszulfát jelenlétében végrehajtott azeotrop desztilláció útján. A vízlehasítást bázikus katalizátor jelenlétében is elvégezhetjük 15 pl. oly módon, hogy a 10-(3-oxo-butil)-18-metil-19-nor-dezA-androsztán-5,17-diont metanolos nátriumhidroxid vagy kálium-terc. butilát jelenlétében terc. butanolban kb. 50 C°-on melegítjük. 20 A lS^-etíl-lTa-etinil-lT/í-hidroxi-gon^-én-S-on ismert farmakológiai hatással rendelkező vegyület [lásd pl. Steroids 2, 731 (1963)]. Eljárásunk további részleteit a következő pél-25 dákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. Az aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek racemátok, feltéve, hogy mást kifejezetten nem 30 közlünk. 161319