161304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxidészterek átalakítására dezacetilcefalosporin-észterekké 161305 Érintkező tömb szigetelt vezetékek hasítékos csatlakozására

161304 7 -etilbenzamid, N,N-difenilacetamid, N-(3-metilfenil)-N-etilbenzamid, N,N-bisz-(6-metilfenil)-propionamid, N,N-bisz-(3,5-dimetilfenil)-prop-ionamid és hasonlók; (3) N-formilpiperidin, N-acetilpirrolidin, N- g propionilmorfolin, N-acetil-4,5-dimetilpirrolidin, N-butanoilpiperidin, N-acetil-6-metilpiperidin és hasonlók; (4) l-metil-2-pirrolidon, l-fenil-2-pirrolidon, l-butil-2-piperidon, l-pentil-2-piperidon, l-(m- io -tolil)-2-piperidon, l-etil-2-piperidon, l~(3,5-dimetilfenil)-2-piperidon, l-metil-2-piperidon, 1--íenil-2-piperidon, l-propil-2-piperidon, 1-izopropil-2-pirrolidon, l-(3-metilfenil)-2-pirrolidon, N-metil-2-homopiperidon, N-etil-2-homopiperi- 15 don. A fentiek közül különösen előnyösnek találtuk a dimetialcetamid, dimetilformamid vagy N-metil-2-pirrolidon alkalmazását a fent említett melegítési művelet során. 20 A találmány szerinti elj hasonlóan a már Ismert és a jelen találmány által tökéletesített eljáráshoz — széles körben alkalmazható az ismert penicillinek átalakítására, amennyiben azok nem szenvednek egyéb átalakulást az el- 25 járás során alkalmazásra kerülő savassági és hőmérsékleti körülmények hatására. Az átalakítandó penicillineknek azonban minden esetben észterezve kell lenniök és a találmány szerinti eljárás előtt ezek a penicillinek a megfelelő 30 szulfoxiddá alakítandók át. A találmány szerinti eljárással eredményesen átalakítható penicillinek példáiként a benzilpenicillin, n-heptilpenicillin, fenilmerkaptomeíil-penicillin és hasonlók említhetők. Különösen előnyösen alkalmazhatók 35 a fenoximetil-penicillin („penicillin-V"), fenilacetil-penicillin (G-penicillin) és p-metoxifenoximetil-peniciilin. Eredményesen alakítható át a penicillin-mag, tehát a 6-amino-penicillánsav is, a 6-aminocsoportot azonban előzőleg meg kell 40 védeni egy könnyen eltávolítható védőcsoport, mint karboalliloxi-, terc.butoxikarboniloxivagy hasonló csoport bevitele útján. Az N-védett 6-aminopenicillánsav-szulfoxidnak a találmány szerinti eljárással történő kezelése útján a meg- 45 felelő N-védett 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav- („7-ADCA") észtert kapjuk, amely az N-védőcsoport lehasítása után ismert módon acilezhető a kívánt dezacetoxi-cefalosporin észter eft alakjában való előállítása céljából. Az észtercsoport az acilezés előtt vagy után kívánt esetben lehasítható. így pl. a 2-2,2,-triklóretil-7-aminodezacetoxicefalosporánsav-észter (7-ADCA-észter) a 2,2,2-triklóretil-6-aminopenicillánsavszulfoxidészternek (6-APA-szulfoxidészter) a ta- 55 lálmány szerinti tökéletesített eljárással, melegítés útján történő konverziójával állítható elő; ezt a terméket azután 2-(2-tiofén)-acetilkloriddal acilezhetjük a 7-(2-tiofénacetamido)-dezacetoxicefalosporánsav-2,2,2-triklóretilészter képzése 60 céljából, majd ezt az észtert acetsavval és cinkporral ismert módon kezelve, a 2,2,2-triklóretilészter-csoportot eltávolítjuk és így az ismert antibiotikus hatású 7-(2-tiofénacetamido)-dezacetoxicefalosPoránsavhoz jutunk. 65 8 A találmány szerinti eljárást azonban előnyösen a penicillinszulfoxid-észterek (6-acilezett penam-szulfoxid-észterek) közvetlen átalakítására alkalmazzuk és így a kívánt megfelelő dezacetoxicefalosporin-észterhez jutunk. Ebben az előnyös eljárásmódban valamely oly penicillint, amely a penicillin-mag 6-heyzetében acilamidocsoportot tartalmaz, valamely oxidálószerrel kezelünk, hogy így a penicillin tiazolidin-kénatomját a szulfoxid oxidációs fokára hozzuk, majd egy, ia penicillin-karboxilcsoport átmeneti megvédésére alkalmas és könnyen lehasítható észtercsoport bevitelére szolgáló észterezőszerrel kezeljük a vegyületet. A penicillin-szulfoxid-észter kiindulóanyagokban alkalmazható, könnyen lehasítható észtercsoportok példáiként a következők említhetők: 2,2,2-triklóretil-, 2,2-diklóretil, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, 3,5-dimetoxibenzhidril-, 4,4-dimetoxibenzhidril-, benzhidril-, ftálimidometil-, szukcinimidometil-, 4—6 szénatomos terc.alkil-, mint terc.butil-, terc.pentilvagy terc.hexil-, 5—7 szénatomos terc.alkenil-és 5—7 szénatomos terc.alkinü-, mint 1,1-dimetil-2-propenil-, l,l-dimetil-2-butenil-, 1,1-dimetil-2-pentenil-, l,l-dimetil-2-propinil-, 1,1-dimetil-2-butinil-, l,l-dimetil-2-pentinil- és hasonlók. A penicillinszulfoxid-észtert — szükség esetén melegítés segítségével — feloldjuk egy oly oldószer-rendszerben, amely legalább kb. 10 tf% mennyiségi arányban tartalmazza a választott tercier karboxamidot. Kívánt esetben a penicillinszulfoxid-észtert a visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt oldószerelegyhez, pl. dimetilacetamid, metánszulionsav és benzol vagy más azeotrop-képző folyadék elegyéhez adhatjuk bizonyos idő alatt. Az eljárás szakaszos vagy folyamatos módszerrel egyaránt lefolytatható. Az oldószerrel és hígítószerekkel az elegybe bevitt víznek, valamint a hőhatásra végbemenő átrendezési reakció során képződött víznek a kémiai reakció vagy fizikai abszorpció útján történő lekötésére az oldószer-rendszerhez adható anyagok példáiként a következők említhetők: 2—6 szénatomos savgyökű alkánkarbonsavanhidridek, mint ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, n-vajsavanhidrid, pentánkarbonsavanhidrid, hexánkarbonsavanhidrid, 2—6 szénatomos alkánkarbonsavak vegyes anhidridjei, gyűrűs telített kétbázisú savanhidridek, mint a borostyánkősavanhidrid vagy glutársavanhidrid, továbbá a gazdaságossági szempontból szóbaj övő aromás kétbázisú karbonsavanhidridek, mint a ftálsavanhidrid és hasonlók. A hozzáférhetőség, költségtényezők és az elérhető, általában jó eredmények szempontjából az ecetsavanhidrid és a ftálsavanhidrid tekinthető különösen előnyösnek, ha ezt a kémiai lekötési módszert alkalmazzuk a reakcióelegyben levő víz inaktiválására. Más vízlekötő vegyi anyagok pl. az acetiléndikarbonsav-észterek, mint a dimetilacetiléndikarboxilát, dietil-acetilén-dikarboxilát, 2,2-dimetoxipropán és hasonlók. Az említett anyagok némelyikéből vízfelvétel útján képezett illékony anyagok, mint pl. az ecetsavanhidridből képződő 4