161304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxidészterek átalakítására dezacetilcefalosporin-észterekké 161305 Érintkező tömb szigetelt vezetékek hasítékos csatlakozására
9 ecetsav vagy a 2,2-dimetoxipropánból képződő metanol és aceton, ugyancsak eltávolíthatók azeotropos desztilláció útján a hevítési művelet során. A találmány szerinti hőhatásra történő átrendeződési reakció útján az alább felsorolt észterezett penicillin-szulfoxidokból, az észter-csoportnak az átrendeződési reakció után a szokásos módszerekkel történő eltávolításával, az alábbi felsorolásban ugyancsak megadott megfelelő dezaetoxi-cefalosporinokat állíthatjuk elő: 6-[2'-metoxi-2'-(2"-tienü)-acetamido]-2,2-di-metil-penam-3-karbonsavból: 7-[2'-metoxi-2'(2"-tienil)~acetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 6-(femlacetamido)-2,2-dimetü-penam-3-karbonsavból: 7-(f enilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 6-(tiofén-2-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból: 7-(tiof én-2-acetamido)-3-metil-3--cef em-4-karbonsav; 6-(fenilmerkapto-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból: 7-(f enilmerkapto-acetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 6-(2'-furilacetamido)-2,2-dimetil-penam-3--karbonsavból: 7-(2'-furilacetamido)-3-metil-3--cefem-4-karbonsav; 6-(2'-védett amino-2'-fenilacetamido)-2,2-dimctil-penam-3-karbonsavból: 7-(2'-védett amino-2'-íenüacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav; 6-(butilmerkapto-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból: 7-(butilmerkapto-acetamido)-3-metil-3-cef em-4-karbonsav; 6-(heptilamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból: 7-(heptilamido)-3-metil-3-cef em-4-karbonsav; 6-benzoil-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból: 7-benzoil-3-metil-3-cefem-4-karbonsav. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik : 1. példa Ez a példa a szulfonsavnak és egy anhidridnek az együttes használatából származó hatást és előnyöket hasonlítja össze anhidridnek vagy szulfonsavnak külön-külön való alkalmazásával a gyűrűtágító reakció során. 15 g (0,03 mól) p-nitrobenzü-V-penicillin-szulfoxid-észter 150 ml száraz N,N-dimetilacetamiddal készített oldatát három egyenlő részre osztjuk és ezeket egy-egy 250 ml-es gömblombikban „A", „B" és „C" jellel jelöljük meg. Az „A" részhez 1,2 ml (0,012 mól) ecetsavanhidridet adunk. Az ecetsavanhidridnek ez a mennyisége kb. optimálisnak tekinthető a dezacetoxicefalosporin-észter legjobb hozamának elérése szempontjából, ha az anhidridet egymagában alkalmazzuk. A „B" részhez 0,13 g metánszulfonsavat adunk. Ez a szulfonsavmennyiség tekinthető optimálisnak a hozam szempontjából, ha a szulfonsavat egymagában alkalmazzuk. 10 A „C" részhez 1,2 ml ecetsavanhidridet és 0,13 g metánszulfonsavat adunk. A fenti módon kezelt három lombikot hűtővel és szárítócsővel szereljük fel és mindhárom 5 így felszerelt lombikot egymás mellett beállítjuk egy 100 C° hőmérsékletű olaj fürdőbe 12 órai időtartamra. Mindhárom („A", „B" és „C") oldatot ezután vákuumdesztillációnak vetjük alá az oldószer eltávolítása végett; 8,5 g súlyú ma-10 radékot kapunk mindegyik lombikban és ebből a képződött 7-fenoxiacetamido-3-metil-«d3 -cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kikristályosítjuk olymódon, hogy az említett maradékhoz 50 ml 1:1 térfogatarányú izopropanol-dietiléter 15 elegyet adunk, majd a kapott terméket mossuk és vákuumban 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Az egyes lombikokban az alábbi mennyiségű és olvadáspontú terméket kapjuk: Rész Súly(g) Hozam, % Op. C° A 0,75 16% 177 —185 B 1,81 37% 187 —189 C 3,00 62% 186,5—188 25 Mindhárom terméket vékony réteg-kromatográfiával, továbbá infravörös és magmágnesesrezonancia spektroszkópiával azonosítottuk. Az analitikai tisztaságú termék olvadáspontja az irodalmi adatok szerint 189—191 C°. 30 2. példa 5,0 g (0,010 mól) V-penicillin-szulfoxid-p-nitrobenzilészter, 0,05 ml metánszulfonsav, 1,2 ml 2,2-dimetoxipropán és 50 ml száraz N,N-dimetilacetamid elegyét egy 200 ml-es gömblombikban, 35 amely léghűtővel és szárítócsővel van felszerelve, 100 C° hőmérsékletű olajfürdőben 12 óra hosszat melegítjük. A kapott vörös színű oldatot vákuumban, 60—65 C° hőmérsékleten bepároljuk; a kapott maradék súlya 10,0 g. 50 ml 1:1 40 térfogatarányú izopropanol-dietiléter elegyből kristályosítva 2,51 g 7-(alf,a-fenoxiacetamido)-3-metil—3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 52,2%-a) kapunk, amely 186—188 C°-on olvad. 3. példa Egy mechanikai keverővel, fűtőköpennyel, hőmérővel és Dean—Stark vízelválasztóval felszerelt 300 ml-es háromnyakú gömblombikba, 50 amelynek vízelválasztójához egy hűtőt, ehhez pedig egy „Drierite" szárítócsövet csatlakoztatunk, beviszünk 10,0 g (0,02 mól) V-penicillin-szulfoxid-p-nitrobenzilésztert, 80 ml száraz benzolt, 60 ml száraz N,N-dimetilacetamidot és 55 0,12 ml metánszulfonsavat. A Dean— Stark vízelválasztót száraz benzollal töltjük fel. Az elegyet 12 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Ez alatt a vízleválasztóban kb. 0,4 ml víz gyűlik össze. A reakcióelegy vékonyrétegg(j kromatográfiai vizsgálata csupán egy számottevő termék jelenlétét mutatja. A kapott vörös színű oldatot vákuumban 60—65 C° hőmérsékleten bepároljuk; a maradék súlya 17,5 g. A terméket 100 ml 1:1 térfogatarányú ismpropanol-65 -dietiléter elegyből kristályosítva 7,08 g 7-(alfa-9
