161276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-aktámgyűrűt tartalmazó heterociklusos szerves vegyületek, propen-1-il-azetidin-származékok előállítására

161276 11 12 verjük, majd 500 ml etilaoetátra öntjük. A szerves fázist kétszer 200—200 ml telített só oldattal mossuk, nátriumszuifát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,70 g habszerű termékhez jutunk, amelyet szilíeiumdioxidoin kloroform felihasználásával frakcionálunk. Amorf szilárd termék alakjában 3,5 g VJ általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1

=-HCH

2

C

e

H

5

; R

2

= —tritil; R3

= —H; R =

—C1H3. Ez a vegyület minden tekintetben azonos az 1. példa szerint készített vegyülettel. 12. példa: lH(ll-p-metoxi-Jbenziloxikarbonil-2-tmetil-propen-l-il)H3H(trMmilmetilammo)^(benziltio)^azetidin-^2-om VI általános képletű vegyület, ahol R

1 = = —OH2

CeH

4

OCH3—p; R

2

= —tritil; R

:,

= — H; R = —CH2

C

e

H

5

. 2 g 6-y5-(trifenilmetilamino)-ipenicillánsavas p-metoxibenzilésztert i(V képletű vegyület, ahol R1

= —OH

2

CeH

4

OCH:j—p; R

2

= —tritil; R

3

= = —H) 40 ml vízmentes tetralhidrofuránban 0,17 g nátriumhidriddel és 0,41 ml ibenzilbromiddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten vízmentes nitrogén atmoszférában 24 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml etilacetáttal felhígítjuk, sólével és vízzel mossuk. A szárított szerves fázist bepároljuk és a maradékot szilíciumdioxid felhasználásával kromatograf áljuk. Habszerű termék alakjában olyan VI általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 =

—CH.&PLPCH3—p; R2

= —tritil; R

3

= = —H; R = —CH2

CÖH5. Vmax

(CHCI3): 1755 cm"

1

(/Waktám =CO); 1720 ion"' (—C02

R); ,1610 cm^ (kettős kötés). a ppm (CDCI3): H,i9il (s, Me); 2,il4 i(s, Me); 2,99 (d, 1H, 3r=m Hz, benziles); 3,30 (d, 1H, J= 12 Hz); 3,75 (is, 3H, OMe); 4,45 (2H, ^-laktam protonok), 4,85 i(2H, CH2); -6,7—7,6 (Ar). 13. példa: l-i(l-benziloxikarbonil-2jmetil-tpropen-il-il)-3--(trifenilmetilamino)-4-l(alliltio)-iazetidin-2-on VI általános képletű vegyület, ahol R

1 = = -HCH2

C

6

Hr„ R

2

= —tritil, R

3

= —H, R = = —CH2

-HCH=GH

2

. 5 g ,6-/?-i(trifíenilmetilaimiino)^penicillánsavas benzilésztert (V általános képletű vegyület, ahol Rí = _HCH2e

6

H5, R

2

= —tritil,

R3 = —H) 90 ml vízmentes tetrahidrofuranfaan 0,44 g nátriumhidriddel és 11,25 g allilhromiddal kezelünk. A reakciókeveréket vízmentes nitrogén atmoszférában 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd etilacetáttal felhígítjuk, sólével és vízzel mossuk. A szárított etilacetátos kivonatot bepárolva 4,96 g babszem termékhez jutunk. Ezt szilíciumdioxid felhasználásával kromatograf áljuk, majd a terméket éterből kristályo. uk. Végül 1 g finom tűkristályos tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 110— Ilii °C. Analízis (C37H3e

N

2

C>3S) 5 Talált: C: 75,2%, H: 6,2%, N: 4,7%, Számított: C: .7:5,©%, H: 6,2%, N: 4,8%. VműX

(OHCI3): 1760 (/S-laktám =CO); 1730 10 (észter); 1625 (0=C); 990 és 920 cm"1

(CH= =CH2

). a ppm ![(OD3

)

2

CO]: /1,©6 (,s, 3H); i2,22 (s, 3H), AB kvartett 4,50-nél központosul (2H, J = 5 Hz); AB kvartett 5,08Hnál központosul (2H, J=ll 15 Hz); 4,8—5,6 (komplex multiple« 5H); 7,1—7,7 (Ar, 2 OH). 20 14. példa: l-(l^karboxÍH2r

metU-propen-il-il)-3-[D(—

}a-aiminofen;il-acetamido]-4-i(metiltio)^azetidin-2-on 25 VI általános képletű vegyület, ahol R1 = — H, + R2 _ Rh

__CH—

CO—, R3 = —H, R = —CH-i, I NH2 30 (-J- = D konfiguráció). 0,74 g NH(l-metoxikarbanüpropén-i2-il)-a-aminofenilaeetát-nátriumsót 10 ml etilaeetátban —15 °C-ra lehűtünk, majd 0,5 ml N-metilmoirfolint és 0,34 g klórhangyasavas etilésztert adunk hozzá. 35 A reakcióelegyet —15 °C-on 5 percig keverjük, a hőmérsékletet —15 °C-on tartva 1 g 1H(1-P-metoxi-ibenziloxikarbonil^2-metil-propen^l-il)-3--amino-4-i(metiltio)-azetidinJ2Hon 10 ml etüacetáthan képzett hideg oldatát csepegtetjük hozzá 40 10 perc leforgása alatt, majd a reakeióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat állni hagyjuk. Állás után a reakcióelegyet 90 ml etilaeetáttal felhígítjuk, 5%r<e nátriumhidrogénbarbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az etilacetátos 45 fázist megszárítjuk és ibepároljuk, amikor 1,7 g felhér habszerű termékhez jutunk. V,max

(GHCI3): 3400 (NH), .1770 (y?-laktám =CO), 1700 i(d, észterek), 1660 cm"1

(amid). 0,8 g fenti, N-foelyzetben védett származékot 50 5 nil benzolban 1 ml tritfluorecetsawal kezelünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél óra hosszat állni hagyjuk. A narancssárga oldatot szárazra pároljuk, majd a bepárlást benzol felhasználásával még háromszor megismételtjük. 55 A bepárlási maradékot éterrel eldörzsöljük, így amorf, szilárd termék alakjában olyan VI általános képletű vegyülethez rjutunk, amelyben + R1

= —H, R

2

= Bh—CH—00—; R

3

— —H; R =i 60 | NH2 — —CH3. lm

ax

(EtOH) 240 mi" (4, 470). Vmax

(mull), 1760 (^-laktam =CO), 1700—1680 65 (b, CO^, amid) cm-1

.