161276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-aktámgyűrűt tartalmazó heterociklusos szerves vegyületek, propen-1-il-azetidin-származékok előállítására

9 161276 10 Vmax

(CHCI3): 3400 cm"1 (NH); 1770 cm'-' (/S-laktam =CO); 1720 an"1 (—CO—OR);

1395 cm-1 (amid);

1:615 cm-1 (kettős kötés), o ppm (CDC13:

11,88 l(s, I3H, SCH3);

2,00 (s, 3H, CCH3);

2,25 (s, 3H, OCH3); 3^80 (s, 3H, OCH3); 4,58 (s, 2H, OGH2—); 5,00 (d, 1H, J =12 Hz benziles protonok); 5,30 (d, 1H, j = 12 Hz); 5,03 (d,- 1H, J = 5 Hz, /?Hlaktám-protonok); 5,45 (q, 1H, J = 5 Hz); 6,8—7,5 i(Ar+lNH, IOH). 8. példa: l-(l-karboxi-2Hmetil-prqpen-l-il)-!3-fenoxiaoetamido)j

4-i(metiltio)nazetidin^2-on VI általános képletű vegyület, ähol R1 = R

3

= — —H; R2

—C

6

H

5

OCH

2

00—;

R = —CH3. ' 1 g VI általános képletű észtert, amelyben Rl =

CH2

CeH

4

OCH3—p; R

2

1= CeHsOCHjCO—, R3=_^H, R = —GH3

,

10 ml benzolban feloldunk és 5 °C-ra lehűtjük, 6 ml trifluöreeetsavat adunk hozzá és a reakciáelegyet másfél óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A trif luoreoetsav fölöslegét benzol felhasználásával háromszori szárazra történő bepár lássál távolítjuk el. A barraaszínű, amorf szilárd terméket 50 ml etilaoetátban oldjuk és 50 ml 0,2 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk. A vizes fázist 5 °C-ra lehűtjük, 100 ml etilacetátot adunk hozzá, majd 0,2 mólos sósavval 5 pH-értéket állítunk be. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk. Fehér, amorf szilárd termék alakjában 0^345 g VI általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 = R

3

= >= —H, R2

=

C6

H

5

OCH2CO—, R^-^CHs. J-max (EtOH) 235 mfi (5,300); Vműx

(CHCI3), 3400

cm-1

(NH); 1770 cm"

1

(ß-laktám =CO); 1690 cm-1 i(b,

amid = CO és sav = CO); 1630 cm-1 .(kettős kötés). a ppm i(CDCl3

):

2,01 i(s, 3H, SCH3

); 2,07 i(s,

3H, OCH3

);

2,30 <s, 3H, CCH3

);

4,52 (s, 2H, OCH2

); 5,28 (d, 1H, J = 5 Hz, /?-laktám protonok); 5,56 i(q, 1H, dubletté áll össze, J = 5 Hz, D2O hozzáadására); 6,8—7,7 (Ar, 1JNTH). 9. példa: l-(l-benziloxikarbonil-^2Hmetil-propen-l-il)-3--(trifenilmetilammo)-4-i(benziltio)^azetidin-i2-oh VI általános képletű vegyület, amelyben R1 = ~ R = -^CHiAHs; R2

=

—faiul; R3

>=

—H. 5 g 6-/^trifenilmetilamino)-penicillánsavas benzüésztert (V általános képletű vegyület), ahol Ri=_HCH2CeH

5

, R

2

=

—tritil, R3

=

—H 110 ml Tízmentes tetraihidrofuránban 0,49 g nátriumhidriddel és 2,34 g benzilbromiddal kezelünk, majd a reakcióelegyet 40 óra hosszat szobaihőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 500 ml etilacetátot adunk, a szerves fázist sólével mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárláskor 7,11 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen frakcionálunk, 10%-os etilacetát tartalmú könnyűbenzint, használunk a nem reagált benzübromid eltávolítására. Az oldószer polaritásának növelésével 1,9 g VI általános képletű vegyülethez jutunk, 5 amorf szilárd termék alakjában, ahol R1 = = —CH2Q5H5, R2

=

—tritil, R:!

=

— H, R = = —CH2CBH5 (a termék vékonyréteg-kramatográfia alapján egységes). Vműx

(CHC1

3

):

1760 cm"1

(-^GO—

OR); 1625 10 cm-1

(kettős kötés). a ppm (CD3

)

2

CO:

1,90 (s, 3H, CCH3

);

2,15 (& 3H, CCH3); AB kvartett 3,22-nél központosul i(2H, J= 14 Hz, S-benziles protonok); AB kvartett 4,48-nál központosul (2H, J = 5 Hz, ß-15 -laktam protonok); 4,i96 (s, 2H, O^benziles protonok); 7,0—7,65 (Ar, 25 H). 10. példa: 20 lH(l-benziloxikarbomil^2Hmetil-propannl-il)-3--amino-4-(benziltio)-a2etidin-i2-oin VI általános képletű vegyület, ahol R1 = 25 = R = —CH2

C

6

H

5

;

R2

= R

3

=

—H. 1 g laktámot (VI általános képletű vegyület, ahol R1 =-^CHaCeHs,

R2

=

—tritil, R3

=—H, R = —CH2C6

H

5

) hűtőfürdőbe helyezett lombikban —.10- °C-on szuszpendálunk. 30 A szuszpenzióhoz 3 ml trifluöreeetsavat adunk, a sárga színű keveréket 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 25 ml-es benzoics adagok háromszori hozzáadásával szárazra pároljuk. 1,349 g szilárd maradékhoz jutunk, amelyet 35 szilíciumdioxidon ' frakcionálunk. Etilacetátos eluálás után narancssárga-sárgaszínű habszerű termék alakjában 0,5 g szabad bázishoz jutunk, amely olyan VI általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R1 = R =

—CH2

C

e

H

5

;

R2

=

R3

= 40 =_H. Vmax

(CHCI3): 17i80

om"

1 (.ß-laktam =CO); 1720 cm"1 .(—CO-OR);

1630 cm"1

(C=C). o ppm (CDC13

):

1,I8Í9 (S, 3H, CCH3

); 2,15 (& 3H); 3,67 <s, 2H, SCH2

);

5,0—6,1 (4H, ^laktam 45 protonok és OCH2

); 7,1—7,4

(Ar, IOH). 11. példa: 50 l-,(l-benziloxikaribonil-i2-«netil-propen-l-il)-i3--i(trifenilmetilamino)-4H(metiltk))^azetidin^2-on VI általános képletű vegyület, ahol R* = = —CH2C

6

H

5

;

R2

=

—tritil; R3

=

— H, R = 55 ^-.CHs. 5,0 g 6-/

5-i(trifenil!metilamkio)-penicillánsavas benzilésztert (V általános képletű vegyület, ahol R1 =

^CH2

C

6

H

5

; R

2

=

—tritil, R3

=

—H) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 18 ml metiljodid-60 dal kezelünk. A reakciókeveréket nitrogénlégkörben kevertetjük és 5 óra leforgása alatt kisebb adagokiban 30 ml vízmentes tetrahidrofurán és 10 ml tercier butanol elegyében 2,3 g kálium-t-butoxid oldatot adunk hozzá. A reak-65 cióelegyet nitrogénlégkörben 17 óra hosszat ke-5