161276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-aktámgyűrűt tartalmazó heterociklusos szerves vegyületek, propen-1-il-azetidin-származékok előállítására

161276 = -HCH2C

6

H

5

,

R2

= — tritil, R3 = —H, R = = —CH3. Az amonf szilárd termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapjain (homogén'. \ Vmox

(CHCI3): 1760 cm

1

(i/í-laktám/ CO), 5 1720 cm1

(=00—

OR), lißlö cm"' (kettős kötés) » ppm (CDJOSCO. 1,59 (s, 3H, SCH3); 1,95 (s, 3H, CCH3); 2.19 <s, 3H, CCH3); 3.03 (NH, kiese- • rélhető); 5,26 (d, 1H, J = 1,2 Hz, benziles pro- 10 tónak); 4.97 (d, 1H, J = 12 Hz); 4,58 (d, 1H, J = 5Hz, ^laktám-protonok); 4.43 (d, 1H J = = 5 Hz); 7.2—7,Í6 (Ar, 20H). 2. példa: l-i(l-benziloxikarbonil-2^metil-prope!n-l-il)-3-H(trifenilmetilamino)-4w(metiltio)-azetidin-2-o.n 3. példa: 15 20 VI általános képletű vegyület, ahol R

1 = =='_^CH2

C

6

H

5

, R2 = .—tritil, R

3

= — H, R = = -CH3. 1 g 6-t/HtrMenilimetilamino)-penieillánsa,vas 25 benzilésztert (V általános képletű 'vegyület, ahol R1 = —CH

2

C

(i

H

5

, R

2

= -tritil, R

3

= —H,) 50 ml vízmentes tercier hutanolbatn 0,25 g kálium- " -t-butoxiddal és 0,31 g metiljodiddal 3,5 óra hosszat 30 °C-on reagáltatunk^ A reakciókeveré- 30 ket 200 ml etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és vízmentes imagnéziumszulfát felett szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után 0,83 g hatoszerü termékhez jutunk, amelyet az 1. példa szerinti módon frakcionálunk, amikor az 1. példával 35 azonos- hozamimal olyan VI általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 = —

CH^H,-,, R2 = —tritil, R3 = —H és R = —CH

3

. 40 l-(l-metoxikaTfbonil-2-jmetil-propen-'l-il)-3-!(trL fe,nilmetilamino)--4-i(metiltio)^azetidin-i2Hon VI általános képletű vegyület, amelyben R = 45 = —CR3;

R2

-= —'tritil; R

3

= —H; R = = -CH3. 6-/?-l(trifeinilimetilaimiino)-peniailliánisavas metilésztert (V általános képletű vegyület, ahol R1 = -^CH3

, R

2

= —tritil, R3 = —H) az 1. példa 50 szerint nátriumhidriddel és metiljodiddal kezelünk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatogiraf áljuk, amikor 21%-os hozammal nem kristályos alakban olyan VI általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R1 = —CH

3

; 55 R2 == —tritil; R3

= —H, R = —CH

3

. Vmax

(CHCls): 1760 cm"

1

{^laktam

/CO); 1720 cm"1

(=aCO—

OR); 1,815 cm-1 (kettős kötés). 60 a ppm i(CDCl3

):l,76 (s, 3H, SOH

3

; 1,09 (s, 3H, OCH3

);

2,20 (s, 3H, OCH3

); 2,9 (NH kicserélhető); 3,67 (s, 3H, OCH3); 4,55 (d, 1H, J = = 5Hz); 4,08 (d, 1H, J = 5 Hz); 7,2—7,7 (Ar, 15H). 65 4. példa: 1 -<(íl -benziloxikarbanil-2-metil-propen-l -il)-3-^ammo-4^(imetiltio)-azeti,din-i2-on VI általános képletű vegyület, ahol R

1 = = —CH2

C

e

H

5

, R

2

= R

3

= — H; R = —CH

3

. 0,3 g VI általános képletű laktámot, amelyben Rí = _CH2C

fi

H

5

, R

2

= —tritil, R

3

= —H és R = —CH3

, 1,5 ml aceton ban feloldunk és —10 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 0,105 g p-toluolszulfonsav 1 ml acetonban készített oldatát adjuk és a reakciókeveréket éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 25 ml etilacetátban oldjuk. A szerves fázist 5%-os nátriuimhidrogénkar'bonát oldattal mossuk, majd 2x10 ml n sósavval felhígítjuk. A savas kivonatot lehűtjük, pH-értékét nátriumhidrogénkaribaniát oldattal éppen lúgosra beállítjuk, majd etilaoetáttal extraíháljulk (4 x 20 ml, vízzel visszamossuk). A szárított etilaeetátos fázist bepároljuk és a 'maradékot éterből kristályosítjuk. 0,104 g VI általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 = —CH

2

C

fi

H

5

, R

2

= R

3

= —H, R. = —CH.-i, finomeloszlású fehér tűkristályok alakjában. A szabad bázis olvadáspontja 92—93 °C. Analízis (CißHaoNaOÄ m/e 320 M+) Számított: C: 59,9%, H: 6,3%, N: 8,7%, Talált: C: 59,9%, H: 6,4%, N: 8,7%. Vmax

(CHCI3): 3370 om"

1

(NH); 1760 cm"

1 v i^-laktám > CO): 1725 cm"1 (=CO—

OR); 1630 cm-1

(kettős kötés). a ppm i(CD:i)2

00: 1^98 (s, i3H, ,SCH

:í

); 2,01 (s, 3H, CCH3

); 2,32 <s, 3H, OCH

3

); 2,7,1 (NH

2

kicsei-élhető); 5,27—5,28 (2H, benziles); 5,06 (d, 1H, J = 5Hz), (jMaktám protonok); 5,30 (d, 1H, J = 5Hz); 7,4 (Ar, 5H). 5. példa: l-H(,l-pHmetoxi-<benziloxikarbonil-2jmetil-propen-:l-il)-3-i(trifenilimetilamino)-4^metiltio)-azetidki-i2-on VI általános képletű vegyület, ahol R

1 = = —CH2C6

H

4

OCH3-p, R

2

=— tritil, R

3

=—H, R = -^CH3

. 2 g 6-,^(trifenilmetilamino)-peni:cillánsavas p-metoxibenzilésztert (V általános kéoletű vegyület, ahol R1 = —CH

2

C

fi

H-iOCH

3

-p, R2 = —tritil, R3 = —H, olvadáspontja 137—139 °C; előállítható a 6-i/^aminopénicillánsav-p-metoxibenzil-észteríből tritilezéssel) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,18 g nátriumhidriddel és 4,9 g metiljodiddal kezeljük. A keveréket nitrogén atmoszférában 25 óra hosszat szobahőmérsékleten keverésben tartjuk. Állás után 200 ml etilacetátot adunk hozzá és a szerves fázist sólével és 3