161264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karbonsavamido-kinoxalindi-N-(1,4)-oxidszármazékok előállítására

3 161264 4 A fenil-maradék (max. 5, előnyösen 1 vagy 2) szubsztituenseként a következőket soroljuk fel: (előnyösen 1—4 szénatomszámú) alkil és alkoxi, hidroxil, halogén (előnyösen klór) illetve valamely rövidszénláncú alifás karbonsav aciloxi-maradéka. Ha 2-klórmetil-3-karbonsav-N-metil-amido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot és a mandulasav trietilammónium-sóját alkalmazzuk kiindulási anyagként, a reakció lefolyása az A. képlet-sorozattal írható le. A találmány szerint alkalmazható 2-halogénmetil-3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(l,4)- . -oxidra példaként az alábbiakat soroljuk fel: 2-klórmetil-3-karbonsav-N-metil-amido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid; 2-klórmetil-3-karbonsav-N-butil-amido-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxid; 2-klórmetil-3-karbonsav-N-beta-metoxi-etil-amido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid; 2 klórmetü-3-karbonsav-N-dimetil-amido-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxid; 2-klórmetil-3-karbonsav-N-(befca-acetoxietil-amido)-kinoxalin-di-N- (1,4)-oxid; 2-klórmetil -3-karbonsav-N-ciklohexil-amido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid; 2-brómmetil-3-karbonsav-N-pirrolidinü-amido-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxid; 2-klórmetil-3-karbonsav-amido-kinoxalin-di-N-(l,4)oxid; 2-klórmetil-3-karbonsav-N-metil-amido-7--metil-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid; 2-klórmetil-3--karbonsav-N-metil-amido-7-metoxi-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxid; 2-klórmetil-3-karbonsav-N-metil-amido-7-etoxi-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxid; 2--klórmetil-3-karbonsav-N-metil-amido-7-klór-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxid; 2-klórmetil-3-karbon-sav-N-piperazinil-amido-kinoxalin-di-N-(l,4)oxid. A reakciópartnerként alkalmazott alfa-hidroxikarbonsavra példa a tejsav, oxiecetsav, mandulasav. 2 mól 2-halogénmetil-3-karbons'avamido-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidra számítva az említett alfahidroxikarbonsavak sójából 1—2 mólt alkalmazunk szilárd alakban vagy vízben oldva, vagy 1—2 mól alfa-hidroxikarbonsavat és 1—2 mól trietilamint. Hígítószerként vízzel elegyedő szerves oldószereket, rövidszénláncú alkoholokat, előnyösen etanolt, acetonitrilt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, dioxánt alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a 2-halogénmetil-kinoxalin-di-N(l,4)-oxid 1 mólját valamelyik említett szerves hígítószerben szuszpendáljuk vagy oldjuk és 1— 2 mól alfa-hidroxikarbonsavat és legalább 1 mól trietilamint adunk hozzá. \ Az átalakítást körülbelül 10 — körülbelül 160 C°, előnyösen kb. 40 — kb. 100 C° hőmérséklettartományban hajtjuk végre-A találmány szerinti I. képletű 3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(l ,4)-oxidok kristályos, színtelen vagy világossárga-hússzínű anyagok. A reakcióelegy hűtésekor általában kristályos alakban válnak ki, és szokásos módon izolálhatok, Illetve adott esetben tisztíthatók. Mint már említettük, a találmány szerint előállított újszerű vegyületek kemoterápiás hatással rendelkeznek. A kemoterápiás hatást állatkísérletben (orális vagy szubkután bevitel mellett), akut bakteriális infekció esetén és in vitro vizsgáltuk. A vegyületek mindkét esetben igen jó antibakteriálís hatást mutatnak, mi mellett a 5 hatékonysági tartomány mind gramnegatív, mind grampozitív baktériumokra kiterjed. A vegyületek mind orális, mind parenterális úton bevihetők. Általában előnyösnek bizonyult kb. 25 mg — 10 kb. 150 mg/testsúly-kg/nap mennyiségnek bevitele hatékony eredmény elérése érdekében. Ennek ellenére adott esetben szükség lehet az említett mennyiségektől való eltérésre, mégpedig a kísérleti állat testsúlya, illetve a beviteli mód 15 függvényében, illetve az állatfajta és ennek a gyógyszerrel szemben mutatott egyedi viselkedése, a gyógyszer kiszerelési módja és az adagolás időpontja, illetve intervalluma függvényében, így egyes esetekben kielégítő lehet az említett 20 minimálisnál kisebb mennyiség alkalmazása, míg más esetekben túlléphetjük az említett felső határt. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet ennek a nap folyamán több kisebb adagban való bevitele. 23 A kemoterapeutikumok alkalmazhatók mint ilyenek, vagy gyógyszertani szempontból elviselhető hordozókkal kombinációban. Kombinációban — különböző iners hordozókkal—-w&ló kiszerelési alakként tabletták, kapszulák, púder, 30 spray, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixírek, szirupok és hasonlók jönnek számításba. Az ilyen hordozók szilárd hígítószereket vagy töltőanyagokat, steril vizes közeget, különböző nem-toxikus szerves oldószereket stb. jelen-35 tenek. Magától értetődően az orális bevitel szempontjából tekintetbe jövő tabletták és hasonlók kiegészíthetek édesítő adalékkal és hasonlóval. A terápiásán hatékony vegyület ebben az esetben a teljes keverék körülbelül 0,5—90 súlyszázalé-40 kának megfelelő koncentrációban kell, hogy rendelkezésre álljon, azaz olyan mennyiségekben, amelyek elegendők a fent említett adagolási tartomány elérésére-Orális alkalmazás esetén a tabletták magától 45 értetődően tartalmazhatnak adalékokat — például riátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot —, különböző töltőanyagokat — például keményítőt, előnyösen kukoricakeményítőt és ehhez hasonlókat — és kötőanyagokat, 50 például polivinilpirrolidont, zselatint és ehhez hasonlókat. Alkalmazhatunk a tablettázáshoz csúsztatóanyagobat, például magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot. Vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében, amelyeket 55 orális adagolásra szánunk, a hatóanyagot együtt alkalmazhatjuk különböző ízjavítókkal, festékekkel emulgeátorokkal és/vagy hígítószerekkel, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és hasonló vegyületekkel, illetve ezek kom-60 binációival. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyag szezámolajjal, földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal vagy N,N-dimetilformamiddal előállított oldatait akalmazhatjuk, illetve vízoldható vegyületek esetében steril vizes oldato-65 kat.