161246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrilviniltiazolium-sók előállítására
161246 5 6 sókká, a reakciókeverékből történő elkülönítésük előtt vagy után. Melegvérű állatokban fonalférgek okozta fertőzések kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyszerészeti készítményekben adhatjuk be, melyek a vegyületeket és ezek valamely elfogadható vivőanyagát tartalmazzák. A gyógyszerészeti készítmények valamennyi jól ismert típusa használható e célra, de előnyösek az orálisan beadható készítmények. Az (I) általános képletű vegyületek száraz, szilárd alakban történő beadása kapszula, granulátum, pirula, por, tabletta, nagy-kapszula és zselatin-kocka alakjában végezhető, melyek a szükséges mennyiségű vegyületet az általában használt vivőanyagokban eloszolva tartalmazzák. A készítményeket általában a hatóanyagok és a vivőanyag bensőséges és egyenletes összekeverésével készítik el, a vivőanyag egy vagy több hígítószert, töltőanyagot, szétporlást elősegítő anyagot és kötőanyagot tartalmazhat. Nagykapszulák és tabletták jól ismert módszereikkel keverhetők össze, például tablettázó gépen történő sajtolással. A tabletták úgy készíthetők el, hogy gyorsan szétporladjanak, vagy úgy, hogy meghosszabbított, késleltetett hatást fejtsenek ki, vagy úgy, hogy a hatóanyagok előre meghatározott felszabadulását egymástkövető időközökre állítjuk be. A tabletták be is vonhatók. A kapszulák könnyen elkészíthetők olymódon, hogy a hatóanyagot bármely kívánt kötőanyaggal összekeverjük és kapszulákba töltjük. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények folyadék alakban, vagy az állati takarmány egyik alkotórészeként is beadhatók. A folyadék alakú készítmény a hatóanyag vizes oldata vagy szuszpenziója, vagy növényolajos, illetve ásványolaj os emulziója. Maga a folyékony vivőanyag több alkotórészből állhat, például folyékony hígítószerekből, pufferekből, baktériumálló anyagokból, édesítőkből, színező anyagokból, diszpergáló-, szuszpendáló- és emulgeáló szereikből. Az (I) általános képletű anyag normális dózisegysége 5—100 mg kation/kg kezelendő állat súlya között van. Az előnyös dózisegység-tartO-mány 5—25 mg/kg. A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást és a melegvérű aljatok, vagy emlősök (például kutyák, macskák, emberek) fonalférgek okozta fertőzéseinek kezelésére szolgáló módszert, valamely (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségének beadását (előnyösen orálisan), az (I) általános képletű vegyületet és valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítménynek az alkotórészek összekeverésével történő elkészítését foglalja magában. A találmány magában foglalja féreghajtásra alkalmas gyógyszerészeti készítmények készítését, melyek valamely (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét és valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. Valamennyi hőmérséklet C°-ra vonatkozik. 1. példa 2-[/ #-(l-fenil-2,5-dimetil-3-pirril)vinil]-4-(p-bifenilil)-tiazol-metojodid. p-fenilfenacil bromidot (27,5 g, 0,1 mól) és 10 tioacetamidot (10 g, 0,133 mól) metanolban (150 ml) összekeverünk és melegítünk. A reakciókeverék csaknem azonnal erősen savas kémhatást adott. 1—2 órán át 100 C°-on tartottuk, majd a metanol egy részét elpárologtattuk, majd víz és ammónia hozzáadásával kicsaptuk a tiazol bázist. A csapadékot összegyűjtöttük, metanolból átkristályosítottuk és színtelen kristályok alakjában, 120—121 C°-on olvadó 2-metil-4-p-bifenilil-tiazolt kaptunk (23 g, 90—95 %-os kitermelés). 2-metil-4-p-bifenilil~tiazol (25 g, 0,1 mól) és metiljodid (22 g) dimetilformamidos oldatát (70 ml) 6—8 órán át 100 C°-ra hevítettük. Felesleg-25 ben lévő étert hozzáadva és hűtve, megkaptuk a 2-metil-4-(p-bifenilil)tiazol-metojodidot (30— 32 g, 75—80 u /o-os kitermelés). Forró metanolos digerálással tisztítva a vegyület olvadáspontja 272—273 C° volt. 30 2-metil-4-(p-bifenilil)tiazol-metojodid (7,9 g, 0,02 mól) és l-fenil-2,5-dimetilpirrol-3-karboxaldehid (4,8 g, 0,024 mól) keverékéhez metanolban (60 ml) piperidint (2 ml) adtunk. A reakció-keveréket 3 órán át vízfürdőn melegítettük. 35 Néhány perc múlva narancsszínű kondenzációs termék képződött. A kiindulási anyag (tiazolmetojodid) és a termék viszonylagos oldhatatlansága miatt hosszabb melegítési időszakot alkalmaztunk, hogy az oldhatatlan reagens átala-40 kulását oldható termékké biztosíthassuk. Szűrés és metanolos, valamint vizes mosás után 2-[ß-(l-fenil-2,5-dimetil-3-pirril)vinil]-4-(p-bifenilil)tiazol-metojodidot kaptunk. Forró metanollal végzett digerálások után, 216—218 C°-45 on olvadó narancsszínű terméket kaptunk. Az l-fenil-2,5-dimetilpirrol-3-karboxaldehidet a következőképpen készítettük. Anilint (19 g, 0,2 mól), acetonilacetont (23 g, 0,2 mól) és jégecetet (2 ml) összekevertünk és 0,5—1 óra hosz-50 szat vízfürdőn melegítettük. Hűtés hatására fehér kristályok képződtek, melyeket etanolból átkristályosítottunk, miáltal 51—52 C°-on olvadó 2,5-dimetil-l-fenilpirrolt kaptunk (31—33 g, 95 %-os + kitermelés). 55 Jégfürdőben hűtött dimetilformamidhoz (32 ml, 0,4 mól +) fokozatosan hozzáadtunk foszforoxikloridot (15,3 g, 0,1 mól) (9 ml). E lehűtött keverékhez óvatosan hozzáadtuk a 2,5-dimetil-l-fenilpirrolt (17 g, 0,1 mól), a reakció-60 keveréket kivettük a jéghűtésből és vízfürdőn 2 órán át 100 C°-ra hevítettük. Ezután a keveréket 100—200 g jégre öntöttük. A vizes-jeges keverék pH-értékét 50%-os vizes nátriumhidroxiddal 1 l-re állítottuk be, és fehér kristályos alak-65 ban megkaptuk az aldehid-terméket.
