161246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrilviniltiazolium-sók előállítására
161246 4 2-[^-(l,2,5-trimetil-3-pirril)vinil]-4-(p-klórfenil)-tiazol-metojodid, 2-[/ «-(l,2,5-trimetil-3-pirril)vinil]-4-naftiltiazol-metojodid, 2-[/?-(l,2,5-trimetil-3-pirril)vinil]-4-p-bifenililti azol-metoj odid, 2- [/?-(l-p-klórf enil-2,5-dimetil-3-pirril)vinil] --4-p-bif enililtiazol-metoj odid, 2-[/ #-(l-fenil-2,5-dimetü-3-pirril)vinil]-4-p-bi fenililtiazol-metojodid, 2-[/ S-(l-etil-2,5-dimetil-3-pirril)vinil]-4-p-bifenililtiazol-meto j odid, 2- [/?-(l-f enil-2,5-dimetil-3-pirril)vinil] -4-f eniltiazol-metoj odid, 2-[y?-(l-etil-2,5-dimetil-3-pirril)vinil-4-feniltiazol-metoj odid, 2-[/ S-(l,2,5-trimetil-3-pirril)vinil]-4-feniltiazol-metojodid. Hacsak nem jelezzük másként, a felsorolásokban és szabadalmi igénypontokban szereplő (I) általános képletű pirrilvinütiazoliumsók gyógyszerészetileg elfogadható savak sóit jelentik. Az (I) általános képletű vegyületeket bármely, hasonló kémiai szerkezetű vegyület előállítására szolgáló módszerrel előállíthatjuk, így előállíthatjuk valamely (II) általános képletű tiazolium vegyület — ahol Z és X— jelentése a fenti— és valamely (III) általános képletű aldehid — ahol R jelentése a fenti — reagáltatásával. A reakciót előnyösen valamely bázikus katalizátor, például piperidin jelenlétében végezzük, azonban más, hasonló, vagy erősebben bázikus vegyületek, például aminők (pirrolidin, N-metilpirrolidin), vagy valamely alkálifém-hidroxid, alkoxid is használható. A reakciót előnyösen valamely folyékony közeg jelenlétében végezzük, mely poláros folyadék, vagy ilyent tartalmaz, melyben a reagáló vegyületek oldódnaik, vagy finom eloszlásban szuszpendálnak. A reakcióhoz folyékony közegként előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholt (tetszés szerint vizet tartalmazót), például metanolt, vagy etanolt, vagy valamely más, a reagáló vegyületekkel nem reakcióképes poláros közeget, például dimetilszulfoxidot, vagy szulfolánt használunk. A reakciót előnyösen 20 C° és a reakcióikeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű közbenső 2,3-dimetil-4-Z-tiazoliumsókat a (a) reakció-folyamatábrán feltüntetett reakciókkal, (IV) és (V) általános képletű vegyületekből — ahol Z jelentése a fenti, A valamely nuMeofil csoport, vagy atom, például klór-, bróm-, vagy jődatom, metoszulfát-, vagy p-toluolszulfonát-csoport — állítjuk elő, és az utolsó lépés a (VI) általános képletű 2-metil-4-Z-tiazol kvaternizálása valamely CH3 A metil-származékkal. Az (I) általános képletű vegyületeket valamely (VII) általános képletű fénacil-származék — ahol Z és A jelentése a fenti — és valamely (VIII) általános képletű tioamid — ahol R jelentése a fenti — reakciójával is előállíthatjuk. Ez a reakció a (IX) általános képletű tioimidát 25 közbenső terméken — ahol Z és R jelentése a fenti — keresztül megy végbe, és maga a tioimidát, kívánság esetén elkülöníthető és átalakítható az (I) általános képletű vegyületté. Az 5 (I) általános képletű vegyületek a (VII) általános képletű fenacil-származékok és a (VIII) általános képletű tioamid reakciója útján képződnek, olyan körülmények között, melyek a (IX) általános képletű tioimidát közbenső terméket 10 (í) általános képletű vegyületté alakítják át. Általában a reagáló anyagok melegítése és valamely sav jelenlétében történő reagáltatása az (I) általános képletű vegyületté való átalakulást elősegíti. Rendszerint, előnyösen 80—150 C° kö-I5 zötti hőmérsékleten dolgozunk az (I) általános képletű vegyületekké történő gyors átalakulás érdekében. A sav valamely ásványi sav lehet, például sósav, brómhidrogénsav és előnyösen összhangban van az A nukleofil csoporttal, 20 vagy atommal, mely az (I) általános képletű vegyület X- anionját szolgáltatja. A reakciót előnyösen valamely poláros folyékony közegben, például rövidszénláncú alkoholban, mint etanol, butanol, vagy víz/butanol keverékében végezzük. Az (I) általános képletű vegyület képződésének optimális körülményei a tioimidát közbenső termék természetétől, az A csoporttól, és az alkalmazott folyékony közegtől függően változnak. 30 Magukat az (IX) általános képletű tioimidátokat és savaddiciós sóikat valamely, a tioimidát sónak — ha használjuk — és a kívánt (I) általános képletű tiazolium sónak megfelelő sav-35 val, előnyösen ásványi savval, például sósavval, vagy brómhidrogénsavval kezelve alakíthatjuk át (I) általános képletű vegyületekké. Az (IX) általános képletű tioimidátök savaddiciós sóit ugyancsak (I) általános képletű vegyületekké 40 alakíthatjuk át, a sók, előnyösen sósavas, vagy brómhidrogénsavas addíciós sók, melegítésével. A reakciót előnyösen valamely poláros folyékony közegben végezzük, például rövidszénláncú alkanolban, például butanolban, előnyösen 45 80 és 150 C° közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonysága fonalférgekkel szemben a kationban lafkozik, ezért az X— anion természete nem bír jelentőséggel, kivéve azt, hogy a só gyógyszeré-50 szetileg elfogadható legyen. Alkalmas sók például a haloidok, szulfonátok, szulfátok és alkilszulfátök. Előnyösek a jodidok, metoszulfátok, és p-toluolszulfonát sók, mivel kényelmesen átvihetők a kvaternizálási lépésbe, metiljodid, di-55 metilszulfát és metil-p-toluolszulfonát alkalmazásával. A bromid sók metilbromid felhasználásával állíthatók elő. Egyéb sókat hagyományos műveletekkel, például az anion kicserélésével, akár a 2,3-dimetil-4-Z-tiazolium só, vagy 60 a 2-(R-2,5-dimetil-3-pirril)-3-metil-4-Z-tiazolium só kettős bontásával állíthatunk elő. Így például a klorid sókat úgy állíthatjuk elő a jodid sókból, hogy az utóbbit alkanolos oldatban ezüstkloriddal rázzuk; a klorid és bromid sókat ká-65 liumjodiddal reagáltatva alakíthatjuk át jodid 2
