161237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a linkomicin-tipusú antibiotikumok N-dezalkil-származékainak előállítására

161 237 Rí és R3 1—4 szénatomos alkilgyököt, R2 hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomos alkilgyököt, X hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel. Á fent leírthoz hasonló módon folytatható le a találmány szerinti eljárással egyéb N-alkil-prolin-csöportot tartalmazó, tercier amin szerkezetű vegyületeknek a megfelelő N-dezalkil-származékokká történő dezalkilezése is. A találmány szerinti eljárás közelebbi részleteit az alábbiakban az eljárás különösen előnyös kiindulóanyagaiként alkalmazható (I) általános képletű linkomicin-vegyületek N-dezalkilezésével kapcsolatban ismertetjük. Az (I) általános képletben szereplő Rí és R3 rövid szénláncú alkilcsoportok, pl. metil-, etil-, propil- és butilcsoportok, valamint az utóbbiak izomerjei lehetnek. Az R2 helyén adott esetben szereplő 1—8 szénatomos alkilcsoport az előzőekben említett 1—4 szénatomos alkilcsoportokon kívül pl. pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport vagy ezek valamely izomerje lehet. „Halogén" alatt e leírásban klór, bróm vagy jód értendő. A találmány szerinti N-dezalkilezési eljárás új módszer, amely alkalmas számos termék előállítására a természetes forrásokból gyakran jól hozzáférhető N-alkil-vegyületekből. Olyan esetekben is jól alkalmazható ez az eljárás, amikor hosszabb láncú, pl. 10—20 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó N-alkil-vegyületeket kívánunk előállítani; ezeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a könnyen hozzáférhető N-(rövid szénláncú)-alkil-vegyületet a találmány szerint dezálkilézzük, ihajd a kapott terméket á kívánt, pl. 10—20 széhatómos alkilcsoportot tartalmazó alkilhaiogéniddél, rendszerint alkiljodiddal alkilez-2ük. A találmány széfinti eljárás különösén előnyös alkalmazási térülétének, a linkömicincsöpóftba tartozó vegyületek N-dezalkilézéséhék a jeléntőségét az alábbi összehasonlító táblázat szemlélteti, amelyben az ismert kliridämicint — métil-[7-klór-6,7,8-tridézóxi-6-(l-métil-transz-4-ri-pröpil-L-2-plrröndin-karböxamido)-Í-tiö-L-treö-a-D-galaktö-óktöpifanözidi — az N-deihetil-klindamicinnel (vö. 1. példa) hasonlítjuk össze: Minimális gátló koncentrációk mcg/mí, in vitro Mikroorganizmus Klindamiciíi N-demetil-klindamicin Staphylococcus aureus (2 törzs) Streptococcus faecalis Escherichia coíi Klebsiella pneumoniae (2 törzs) Bacillus subtilis Salmonella schottmuelleri Paratyphi B—4 Streptococcus pyogenes Clostridium tetani 0,1 0,1 0,8— 12,4 8 —125 64 16 250 125 0,025 3,2 0,025 0,0125 0,05—1,6 50 8 2 0,1 50 16 0,006 0,4 Az alábbi táblázatban a metil-[7-klór-6,7,8-tridezoxi-6-(l~metil-transz-4-n-pentil-L-2-pirrolidin~ -karboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozid] (I) és a megfelelő N-demetil-vegyület (II) baktériumellenes hatékonyságát hasonlítjuk össze a minimális gátló koncentrációk megadásával (meg/ml): 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Mikroorganizmus (I) vegyület (II) vegyület Staphylococcus aureus 0.05 0,025 Streptococcus hemolyticus 0,05 0,025 Streptococcus faecalis 0,4 P,025—0,1 Escherichia coli 50 12,5 Proteus vulgaris 10O 50 Klebsiella pneumoniae 1,6 0,8 Salmonella schottmuelleri 3,2 0,8 A fenti táblázatok adataiból látható, hogy a linkomicin-csoportbeli vegyületek N-metil-csoportjának eltávolítása számottevő mértékben növeli a vegyület baktériumellenes aktivitását. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a kiindulóanyagot, tehát pl. az (I) általános képletnek megfelelő linkomicin-vegyületet vagy más, a fentebb adott meghatározásnak megfelelő tercier amint gyakran hidroklorid vagy más savval képezett addíciós só alakjában alkalmazzuk; a kiindulóvegyületet vízben vagy víz és valamely vízzel elegyedő, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer elegyében oldjuk. Vízzel elegyedő szerves oldószerként pl. rövid szénláncú alkanolok, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy terc.butanol, továbbá dioxán^ tetrahidrofurán; aceton vagy hasonlók alkalmazhatók. Az így elkészített oldatot azután oxigénnel vagy oxigéntartalmú gázzal, pl. levegővel kezeljük katalizátor, mint nemesfém-katalizátor, mangándioxid vagy Raney-nikkel jelenlétében. Nemesfém'-katalizátorként platina-, palládium-, ródium- vagy ruténium-katalizátorok alkalmazhatók. A katalizátort egy rész dezalkilezendő vegyületre számítva 0,25—10 . súlyrésznek megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót 0°G és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében a dezalkilezendő vegyület oldatát egy rész vegyületre számítva 0,5—1,5 súlyrész platina-katalizátor hozzáadásával, szobahőmérsékleten (kb. 20—30°C-on) 1—24 óra hosszat kezeljük oxigéngázzal. Ha e kezelés folyamán a reakció nem megy teljesen végbe (ami a reakciótermék mintájának vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata útján állapítható meg), akkor a kezelést friss katalizátor hozzáadásával megismételjük, mindaddig, míg az átalakulás teljessé nem válik. A reakció befejeztével a kapott terméket a szokásos módszerekkel különítjük el, tehát pl. a katalizátor kiszűrése és ß. szűrletből 2