161236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin - F - származékok előállítására
11 161 236 12 mázott általános eljárásokat illetően lásd még: Fieser és szerzőtársai, „Topics in Organic Chemistry" Reinhold Publishing Corp. New York, pp. 432—434. (1963) és az ebben idézett közleményeket. A telítetlen sav vagy észter reaktánst összekeverjük az azodihangyasav valamilyen sójával, előnyösen egy alkálifémsójával, így pl. a dinátriumsójával vagy a dikáliumsójával, valamilyen inert hígítószer, előnyösen egy rövid szénláncú alkanol, mint pl. metanol vagy etanol jelenlétében, és előnyösen minél kevesebb víz jelenlétében. A reaktáns minden egyes mólekvivalensére legalább egy mólekvivalens azodihangyasav-sót használunk. A kapott szuszpenziót ezután —> célszerűen oxigén kizárása mellett — keverjük, majd az elegyet előnyösen valamilyen karbonsavval, pl. ecetsavval megsavanyítjuk. Ha a reaktánsként egy savat használunk, úgy ez is alkalmazható az ekvivalens mennyiségű azodihangyasav-só megsavanyításához. Rendesen megfelelő, ha a reakció hőmérséklete kb. 10 °C és kb. 40 °C között van. Ezen hőmérséklet-tartományon belül a reakció rendszerint 24 óránál rövidebb idő alatt teljessé válik. A kívánt redukált terméket azután szokásos módszerekkel különítjük el, így pl. elpárologtatjuk a hígítószert, majd a szervetlen anyagoktól oldószeres extrakció útján elválasztjuk. Kívánt esetben a terméket a fentiekben leírt módon tisztítjuk. Az I., II. vagy III. általános képletű savak vagy bármelyik sav-reaktáns észterezését a savnak és a megfelelő diazoszénhidrogénnek egymásra hatásával valósítjuk meg. Így pl. ha diazometánt alkalmazunk, akkor metilésztereket kapunk. Diazoetán, diazobután és l-diazo-2-etilhexán hasonló alkalmazása példának okáért etil-, butil- és 2-etilhexilésztereket eredményez. A diazoszénhidrogénekkel végzett észterezést úgy valósítjuk meg, hogy a diazoszénhidrogénnek alkalmas inert oldószerrel, előnyösen dietiléterrel készült oldatát a célszerűen ugyanolyan vagy ettől eltérő inert hígítószerben levő savreaktánssal keverjük. Miután az észterezési reakció teljessé vált, az oldószert elpárologtatás útján eltávolítjuk és az észtert kívánt esetben szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiával tisztítjuk. A nem kívánt molekuláris változások elkerülése céljából előnyös, ha a sav-reaktáns és a diazoszénhidrogén érintkezési ideje nem hosszabb, mint amennyi a kívánt észterezés elérésére szükséges; ez előnyösen kb. 1—10 perc. A diazoszénhidrogének ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók; lásd pl. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Vol. 8, pp. 389—394 (1954). Egy másik módszer az észterezésre abból áll, hogy a szabad savat a megfelelő ezüstsóvá alakítjuk át, majd ezt a sót egy alkiljodiddal reagáltatjuk. Az alkalmas jodidokra példaképpen a metiljodidot, az etiljodidot, a butiljodidot, az izobutüjodidot, a terc-butiljodidot és hasonlókat említjük. Az ezüstsókat szokásos módszerekkel készítjük, pl. a savat hidegen feloldjuk híg vizes ammómaoldatban, az ammónia feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd sztöchiometrikus mennyiségű ezüstnitrátot adunk hozzá. A keto-reaktánsokban, illetőleg az I., II. vagy 5 III. általános képletű hidroxi-vegyületekben levő hidroxilgyökök kárboxiacilezését a hidroxil-vegyületeknek valamilyen karboxiacilező szerrel, előnyösen valamely 1—8 szénatomos alkánsav anhidridjével, végzett reakciójával valósítjuk 10 meg. Így például ecetsavanhidrid használata a megfelelő diacetátokat eredményezi. Propionsavanhidrid, izovajsavanhidrid és hexánkarbonsavanhidrid hasonló alkalmazásával a megfelelőd karboxiacilátokat kapjuk. 15 A karboxiacilezést célszerű módon úgy valósítjuk meg, hogy a hidroxi-vegyületet és a savanhidridet keverjük, előnyösen egy tercier amin,, mint piridin végy trietilamin jelenlétében. Az anhidridből jelentős felesleget kell alkalmazni, elő-20 nyösen a hidroxi-reaktáns minden móljára kb. 10—10 000 mól anhidridet. Az anhidrid feleslege hígító- és oldószerként szolgál a reakcióhoz, de hozzáadhatunk valamilyen inert szerves hígítószert, pl. dioxánt is. Előnyös, ha a reakció során. 25 keletkezett karbonsav semlegesítésére, valamint a hidroxi-reaktánsban meglevő szabad karboxilgyökök semlegesítésére elegendő mennyiségű tercier amint használunk. A karboxiacilezési reakciót előnyösen kb. 01— 30 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban valósítjuk meg. A szükséges reakcióidő függeni fog olyan tényezőktől, mint amilyen pl. a reakció-hőmérséklet, az alkalmazott anhidrid és tercier amin reaktáhsok természete. Ecetsavanhidrid 35 esetén piridinben 25 °C reakció-hőmérsékleten 12—24 óra reakcióidőt használunk. A reakcióelegyből a karboxiacilezett terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Így pl. az anhidrid feleslegét vízzel elbontjuk, a kapott ele-40 gyet megsavanyítjuk, majd egy oldószerrel, pl. dietiléterrel extraháljuk. A kívánt karboxiacilátot a dietiléteres kivonatból bepárlás útján kapjuk meg. A karboxiacilátot azután a szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiával tisztít-45 Juk Az I., II. vagy III. általános képletű savakat (Rí = hidrogénatom) farmakológiai szempontból megfelelő sókká a szükséges mennyiségű, megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal végzett 50 semlegesítéssel alakítjuk át; e bázisok megfelelnek a korábban már felsorolt kationoknak, illetve aminoknak. Ezeket a reakciókat a szakmában ismert és szervetlen sók (vagyis fém- és ammóniumsók), aminokkal képezett savas addíciós sók, 55 valamint kvaterner ammóniumsók előállítására általánosságban alkalmazott nagyszámú eljárásnak megfelelően valósítjuk meg. A megfelelő eljárás kiválasztása részben az előállítani kívánt só oldhatósági tulajdonságaitól függ. Szervetlen sók 60 esetén rendesen megfelel, ha az I., II. vagy III. általános képletű savat olyan vízben oldjuk, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő sztöchiometrikus mennyiségű hidroxidot, karbonátot vagy hidrogénkarbonátot tartalmaz. így például 65 a nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát vagy a 6
