161236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin - F - származékok előállítására
161 236 13 14 nátriumhidrogénkarbonát ily módon alkalmazva a proszfánsav-származék nátriumsójának oldatát eredményezi. Ha ez kívánatos, úgy a vizet elpárologtatva, vagy egy mérsékelten poláros, vízzel elegyedő oldószer, pl. rövid szénláncú alkanol vagy rövid szénláncú alkanon hozzáadásával szilárd szervetlen sót kapunk. Amin-só előállítása céljából az I., II. vagy III. általános képletű savat feloldjuk valamilyen mérsékelten vagy kevéssé poláros alkalmas oldószerben. Az előbbiekre például az etanol, az aceton és az etilacetát szolgál, míg az utóbbiakra példa a dietiléter és a benzol. Ehhez az oldathoz azután hozzáadjuk a kívánt kationnak megfelelő amint, legalább sztöchiometrikus mennyiségben. Amennyiben a keletkezett só nem válik ki, úgy azt rendszerint szilárd alakban megkapjuk valamilyen kis polaritású elegyedő oldószer hozzáadására vagy bepárlás útján. Ha az amin viszonylag illékony, az esetleges feleslegét bepárlással könynyen eltávolíthatjuk. A kevésbé illékony aminokból előnyösen sztöchiometrikus mennyiséget használunk. Az olyan sókat, melyekben a kation egy kvaterner ammóniumcsoport, előállíthatjuk az I., II. vagy III. általános képletű savaknak vizes oldatban a megfelelő kvaterner ammóniumhidroxid sztöchiometrikus mennyiségével való keverésével, ami után a vizet elpárologtatjuk. A találmányt a következő példák közelebbről megmagyarázzák: 1. példa. Omega-nor-PGF2l á (az I. általános képletben Rj, R2 és R3 = H, m = O és Z = — CH2 —CH 2 —). 900 mg nátriumbórhidrid 100 ml metanollal készült szuszpenzióját kb. 5—10 °C hőmérsékleten 2 perc leforgása' alatt keverés közben részletekben hozzáadjuk 300 mg omega-nor-PGE2 -nek 30 ml metanollal készített, kb. 0'—5 °C-os oldatához. A keverést 0—5> °C-on 20 percig folytatjuk. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy 25 °C-ra felmelegedjen, és azt ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. A kapott elegyet ezután bepárlással eredeti térfogatának 2 /3-ad részére betöményítjük, 25 ml vízzel keverjük, és a metanol további eltávolítása céljából bepároljuk. A kapott vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, és három ízben dietiléterrel extraháljuk. Á dietiléteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így az amega-nor-PGF2 a- és ß-epimerjének elegyét kapjuk. Az epimer savakból álló elegyet fordított fázisú megoszlásos kromatográf iának vetjük alá sziláhizált diatomaföldön (Gas Chrom CLZ 100/120 mesh, az Applied Science Labs., State College, Pa. terméke), mozgó fázisként metanol-víz (516 ml—684 ml), álló fázisként izooktanol-kloroform "(60 ml—60 ml) elegyet használva. Az oszloptöltetet (500 g) 45 ml álló fázissal összekeverjük, majd a mozgó fázissal képezett iszap formájában betöltjük az oszlopba. Az epimer w-nor-PGF2 savak elegyét 15 ml álló fázisban oldjuk, és további 12 g oszloptöltettel keverjük. A kapott zagyot feltöltjük az oszlopra, majd a mozgó fázissal eluálunk, 50 ml-es frakciókkal. Az w-nor-PGF2 ß epimert a 13.—24. frakciókban kapjuk, míg az a-epimer a 5 28.—37. frakcióban található. (A frakciók hatóanyag-tartalmát sima izmokon végzett kísérletekkel ellenőrizzük.) A 13.—24. frakciókat egyesítjük és bepároljuk; így w-nor-PGF2 s -t kapunk. Az 1. példa szerinti eljárást követjük, de az 10 a>-nor-PGE2 helyett co-nor-PGEi-et, co-nor-dihidro-PGEj-et, <w-nor-PGE3 -at, co-homo-PGEi-et, a>-homo-PGE2 -t, co-homo-dihidro-PGEi-et, eo-homo-PGE3-at, ezek közül bármelyiknek, illetve az (i)-nor-PGE2 -nek a metilészterét, bármelyik-15 nek, illetve az w-nor-PGEa-nek diacetátját és akármelyiknek, illetve az w-nor-PGE2 -nek a metilészter-diacetátját használjuk, és így rendre cü-nor-PGFi ß -t, w-nor-dihidro-PGFi ß -t, omega-homo-PGF2/í-t, w-homo-dihidro-PGFi/S -t, tö-20 -homo-PGF3 ß -t, bármelyik előbbi PGF ß -analóg metilészterét és az w-nor-PGF2^ -metilésztert, bármelyik fenti PGF ß -analóg diacetátját és az tü-nor-PGF2Js-dÍ£cetátot és bármelyik előbbi PGF ^-analóg metilészterének diacetátját és az 25 o)-nor-PGF2 ß -metilészterének diacetátját kapjuk. 2. példa. Omega-nor-PGF2 ß -metilészter. (Az I. általános képletben Rí = metilgyök, R2 és R 3 = H, 30 m = O, Z = —CH2 —CH 2 —). 10 mg omega-nor-PGF2/ í -t feloldunk 1:1 metanol-dietiléter elegyben. Hozzáadjuk 1 g diazometán dietiléteres oldatát, majd az elegyet kb. 35 25 °C-on 5 percig állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk a reakcióelegyet, és így az omega-nor-PGF2 ß metilészterét kapjuk. A 2. példa szerinti eljárást követjük, de a diazometán helyett diazoetánt, diazobutánt és 1-40 -diazo-2-etilhexánt használunk; így megfelelő etil-, butil- és 2-etilhexil-észtert kapunk. Ugyancsak a 2. példa szerinti eljárást követjük és az omega-nor-PGFi/S -t, omega-nor-dihidro-PGFi ß -t, omega-nor-PGF3/S-t, omega-45 -homo-PGFi/í-t, omega-homo-PGF2j # -t, omega-homo-dihidro-PGFi^ -t, omega-homo-PGF3 ß -t, ezeknek diacetátját vagy triacetátját, valamint az omega-PGF2ís diacetátját vagy triacetátját, továbbá az omega-nor-PGE2 -t, az omega-nor-50 -PGEi-et, omega-nor-dihidro-PGEi-et, omega-nor-PGE3 -at, omega-homo-PGEi-et, omega-homo-PGE2 -t, omega-homo-dihidro-PGEi-et, omega-homo-PGE3 -at és ezek közül bármelyiknek a diacetátját átalakítjuk a megfelelő metil-, etil-, 55 butil- vagy 2-etilhéxil-észterré. 3. példa. Omega-nor-PGF2 -triacetát. 60 (Az I. általános képletben Rí = H, R2 és R 3 = acetilgyök, m = O, Z= —CH2 —CH 2 —). 10 mg omega-nor-PGF2/ í -t 3 ml ecetsavanhid-65 riddel és 3 ml piridinnel keverjük, és az elegyet 7
