161236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin - F - származékok előállítására

161 236 9 10 "VI., VII. és VIII. általános képletű keton-intermedierek alkanoil-származékából — ahol mind a két R2 helyettesítő alkanoilcsoportot képvisel — állítjuk elő, karbonilredukció útján. Így olyan I., II. vagy III. általános képletű dialkanoil-vegyüle"tekhez jutunk, melyekben R3 hidrogénatom. Ezeket a VI., VII. és VIII. általános képletű dialkanoilketon-intermediereket az olyan megfelelő VI., VII. vagy VIII. általános képletű keton-inter^ medierek acilezésével állítjuk elő, melyekben mind a két R2 helyettesítő hidrogénatomot jelent. Ha azt kívánjuk, hogy a találmány szerinti L, H. vagy III. általános képletű új vegyületekben H3 egy alkanoilcsoport legyen, úgy az olyan L, II. vagy III. általános képletű vegyületeket, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, acilezzük. Amennyiben az I., II. vagy III. általános képletű vegyületekben mind a két R2 helyettesítő alkanoilcsoport, a bevitelre kerülő R3 alkanoilcsoport #z R2 alkanoilcsoportokkal megegyező, vagy -azoktól eltérő lehet. Abban az esetben, ha az I., II. vagy III. általános képletű vegyületekben mind a két R2 helyettesítő hidrogénatom, az acilezési művelettel mind a három hidroxilcsoportot ugyanolyan alkanoiloxicsoporttá alakíthatjuk át. Bármelyik L, II. vagy III. általános képletű vegyületbe, ha Rí alkilgyök és R3 és/vagy R2 alkanoilcsoport, mind az alkilgyök, mind az alkanoilcsoportok bevihetők a VI., VII. vagy VIII. ál^ talános képletű keton-intermedier karbonilcsoportjának redukciója előtt, vagy a redukció után. Egy további módszer a III. általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő I. vagy II. általános képletű vegyület szén^szén kettős kötéseinek redukciója, vagy az omega-homo-PGEi, illetve ennek alkil- és/vagy alkanoil-származéka karbonilredukciós termékében a kettős kötés redukciója. A találmány szerinti L, II. és III. általános képletű új vegyületek — melyekben az R3 helyettesítő hidrogénatom — előállítására a karbonilredukciót úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő VI., VII. és VIII. általános képletű keto-intermediereket a karbonilcsoportot redukáló olyan szerrel reagáltatjuk, amely nem reagál az észtercsoporttal, illetve a szén-szén kettős kötésekkel. Ilyen redu'kálószer például a nátriumbórhidrid, a kaliumbórhidrid és a lítium-alumínium(tri-tercbutoxi)-hidrid. Ezeket a karbonilredukciókat a prosztánsav-származékok redukálására a szakmában szokásos és ismert módszerekkel valósítjuk meg, lásd pl. Bergström és szerzőtársai, Acta Chem. Scand. 16, S69 (1962), Änggärd és szerzőtársai, J. BioL Chem. '239, 4101 (1964). A reakciónál rövid szénláncú alkanolok, pl. metanol és etanol használata oldószerként előnyös, de más oldószerek, pl. dioxán és dietilénglikol-dimetiléter is használhatók, különösen rövid szénláncú alkanolokkal kombinálva. Jóllehet egy mólekvivalens VI., VII. vagy VIII. általános képletű keton reaktáns redukálása 0,25 mólekvivalens bórhidrid vagy lítium-alumínium<tri-terc.butoxi)-hidrid reduikálószer elegendő, mégis a redukálószert célszerű módon feleslegben használjuk; előnyösen egy mólekvivalens keton reaktánsra kb. 1—15 mólekvivalens redukálószert alkalmazunk. Előnyösen a redukálószer oldatát 9 vagy szuszpenzióját adagoljuk a ketonreaktánshoz, de a fordított sorrend is alkalmazható. Rendszerint kielégítő a 0 °C-tól mintegy 50 °C-ig terjedő reakció-hőmérséklet. Kb. 25 °C hőmérsékleten a kívánt reakció mintegy 0,5—2 óra alatt tel-10 jesen végbemegy. A kapott komplex vegyületet azután szokásos módszerekkel, valamilyen vizes savval — előnyösen híg sósavval — alakítjuk át a kívánt termékké. A kívánt I., II. vagy III. általános képletű re* 15 akcióterméket azután a szokásos, módszerekkel izoláljuk, így pl. a reakciónál használt oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradt vizes elegyet valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel, pl. dietiléterrel extraháljuk. Az utóbbi oldószert el-20 párologtatva a kívánt terméket kapjuk. A VI., VII. és VIII. általános képletű keto-reaktánsok ezen bórhidridekkel vagy lítium-alumínium(tri-terc.butoxi)-hidriddel végzett reakciója minden esetben egy a-hidroxi-vegyület-25 . bői és egy izomer (epimer) ß-hidroxi-vegyületbol álló elegyet eredményez. Az izomer hidroxi-vegyületek ezen elegyének a- és ß-komponenseit analóg prosztánsav-származék izomerpárok elválasztására szokásos ismert módszerekkel választ-30 jük el egymástól. Lásd pl. Bergström és szerzőtársai már idézett cikkét, továbbá Granström és szerzőtársai: J. Biol. Chem. 240, 457 (1965), valamint Green és szerzőtársai J. Lipid. Research 5, 117 (1964) közleményét. Különösen előnyös el-35 választási módszerek a megoszlásos kromatográfiai eljárások (mind a normál, mind a fordított fázisú), a vékonyréteg-kromatográfia (TLC) és az ellenáramú megoszlatásos eljárások. A III. általános képletű vegyületek előállítása 40 céljából a különféle, telítetlen intermedierekben levő szén-szén kettős kötések redukálására katalitikus hidrogénezést vagy diimideket is használhatunk. Katalitikus hidrogénezéshez a palládiumkata-45 lizátor előnyös, különösen szén hordozón. Ugyancsak előnyös, ha a hidrogénezést valamilyen inert folyékony hígítószer, mint pl. metanol, etanol, dioxán, etilacetát és hasonlók jelenlétében folytatjuk le. A hidrogénezésnél a nyomás előnyö-50 sen az atmoszferikus nyomástól mintegy 3,5 atmoszféráig (50 p.s.L), míg a hőmérséklet kb. 10 °C-tól kb. 100 °C-ig terjedhet. A redukált, III. általános képletű savat vagy észtert a hidrogé• nezési reakcióelegyből szokásos módszerekkel kü-55 lönítjük el, így pl. a katalizátort szűréssel vagy centrifugálás útján eltávolítjuk, és ezt követően elpárologtatjuk az oldószert. A kívánt hidrogénezési terméket ugyancsak szokásos módszerek segítségével, előnyösen a prosztaglandinok tisztítá-60 sara használatos ismert módszerekkel, különösen vékonyréteg-kromatográíiával tisztítjuk. Lásd pl. Green és szerzőtársai idézett cikkét. A diimid-redukcióhoz a van Tamelen és szerzőtársai által leírt általános eljárást alkalmazzuk, 65 lásd J. Am. Chem. Soc. 83, 3726 (1961). Az alkal-5