161235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6alfa, 9alfa-difluor-11gamma,21- dihidroxi-16alfa,17alfa-izopropilidéndioxi-pregna-1,4-dién,3,20-dion észtereinek előállítására

161235 S 4 1. példa 4. példa 6a,9a-Difluor-l 1 $-hidroxi-l 6a,l 7 a- 6<x,9a-Difluor-l 1 $-hidroxi-l 6a,l 7 a-izöpropilidéndioxi-21-izonikotinoiloxi- -izopropilidéndioxi-21-izonikotinoiloxi-pregna-pregna-l,4-dién-3,20-dion • 5 -l,4-dién-3,20-dion (fluocinolonacetonid-21-(fluocinolonacetonid-21-izonikotinát) -izonikotinát) 225 mg fluocinolonacetonidnak 4 ml piridinnel készült oldatát és 250 mg izonikotinsav-anhidridnek 4 ml dioxánnal készült oldatát összeöntjük, és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció menetét vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük. A reakcióoldatot kb. 100 ml 3%-os ammóniumklorid-oldatba öntjük, szűrőre viszszük, a csapadékot feloldjuk kloroformban, az oldatot megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. Metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 260 mg (az elméletinek 95%-a); fehér kristályok. Olvadáspontja 250 °C-tól (bomlik). 2. példa 6a,9a-Difluor-l 1 ß-hidroxi-16a,l 7 a-izopropilidéndioxi-21-(benzofurán-2--karboniloxi)-pregna-l,4-dién-3,20-dion (fluocinolonacetonid-21-benzofuranát) 225 mg fluocinolonacetonidnak 2 ml piridinnel készült oldatát és 250 mg benzofurän-2-karbonsavkloridnak 3 ml dioxánnal készült oldatát öszszeöntjük, és 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció menetét vékonyréteg-kromatografálással követjük. A reakcióoldatot kb. 100 ml 3%-os ammóniumklorid-oldatba öntjük, a csapadékot kiszűrjük, majd kloroformban feloldjuk, az oldatot megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. Metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 285 mg (az elméletinek 95P/o-a), fehér kristály. Olvadáspontja 265—270 C

C. 3. példa 6a,9a-Difluor-lÍ$-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-nikotj,noiloxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion (fluocinolonacetonid-21--nikotinát) 225 mg fluocinolonacetonidnak 4 ml piridinnel készült oldatát és 250 mg nikotinsavnak és 500 mg díciklohexilkarbodiimidnek 4 ml dioxánnal készült oldatát összeöntjük, és 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A feldolgozást az 1. példában leírtak szerint végezzük. Végül kovasavgél oszlopon kromatografálással tisztítjuk (kovasavgél 0,2—0,5 mm; kloroform és metanol 19:1, 9:1 és\7:l arányú elegye). Éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 160 mg (az elméletinek 5'3%-a); fehér kristály. Olvadáspontja 200—203 °C. 400 mg imidazolnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzácsepegtetünk 0,15 ml tionil-kloridot. A kivált imidazol-hidrokloridot nitrogénatmoszférában leszívatjuk, és a reakcióoldathoz hozzáadunk 240 mg izonikotinsavat. Félórás rázás után hozzáadunk 100 mg fluocinolonacetanidot. Katalizátorként nátriumimidazolt használunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten való állás után a vékonyréteg-kromatogram teljes átalakulást mutat. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A terméket metanol és víz elegye-' bői átkristályosítjuk. Kitermelés: 95 mg (az elméletinek 67%-a), fehér kristály. Olvadáspontja 250 °C-tól (bomlik). 5. példa 6a,9a-Difluor-ll$-hidroxi-16a,17a-izopropilidén-21-(l-mentoxi-acetoxi)-pregna-1,4-dién-3,20-dion /fluocinolonacetonid-21--(1 -mentoxiacetát)/ 450 mg fluocinolonacetonidot, 500 mg 1 ment— oxiecetsavat és 50 mg diciklohexilkarbodiimidet feloldunk 5 ml piridinben és 5 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. A reakcióoldatot szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk acetonban, a diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és az anyagot kovasavgél oszlopon (0,2—0,5 mm) kloroform és aceton 19:1, 9:1 és 7:1 arányú elegyével tisztítjuk. Etanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 600 mg (az elméletinek 92%-a) fehér kristály. Olvadáspontja 202—205 °C. Az új vegyületek gyulladáscsökkentő hatását patkány hátsó lábán előidézett tojásfehérje-ödémával szemben, mint antiexszudatív hatást, az ekvimoláris adag egyszeri szubkután beadásával elért összhatással határoztuk meg, a glukokortikoid hatást 24 óra hosszat koplaltatott intakt hím patkányok májglikogén-próbájával vizsgáltuk. A gyulladáscsökkentő hatás meghatározására az A Ga,9a-difluor-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21 -izonikotinoiloxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont, a B 6a,9a-difluor-llß-hidroxi-16ot,17a-izopropilidéndioxi-21-(benzofurán-2-karboniloxi)--pregna-l,4-díén-3,20-diont, a C 6a,9a-difluor-l lß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-21-nikotinoiloxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont és a D 6a,9a-difluor-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-2!l-(l-mentoxi-acetoxi)-pregna-l,4-dién-3,20-diont 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2