161235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6alfa, 9alfa-difluor-11gamma,21- dihidroxi-16alfa,17alfa-izopropilidéndioxi-pregna-1,4-dién,3,20-dion észtereinek előállítására

161 235 vizsgáltuk a nem észterezett fluocinolonacetoniddal összehasonlítva. Az ödéma előidézését és a mérést az Arzneimittelforschung 13, 588 (1963)-ban leírt módszer-Tel végeztük. A vizsgálatokhoz saját nevelésű, 120—140 g kezdeti súlyú hím FW 49 patkányokat használtunk. Az anyagokat 0,9%-os nátriumklorid-oldattal készült 10%-os metanololdatban mikrokristályos szuszpenzióban 0,5 ml/100 g testsúly egyszeri adagban szubkután befecskendeztük. A kontrollállatok azonos mennyiségű oldószert kaptak. Az ödémát 3, 7, 23, 47, 71, 95 óra múlva, hosszan elhúzódó hatás esetén további 2'4 órás időközökbén idéztük elő az egyszeri beadás után. A duzzanatcsökkenés kiértékeléséhez az anyaggal kezelt állatoknál és a kontrollállatoknál az ödéma előidézése után 60 perccel kapott értékeket vettük figyelembe. Az anyag beadása után különböző időpontokban kiváltott ödémának a fenti időpontban elért gátlási értékeiből egy idő-hatás görbe pontjait kaptuk, amelynek az integrálja kifejezi az illető adaggal elérhető antiexszudatív összhatást. Az egyes eredményekből számított hatásintegrált és az ebből adódó relatív hatáserősséget az 1. táblázat szemlélteti. Az 1. táblázatból egyértelműen kitűnik, hogy a parenterálisan beadott négy új észter egyszeri ekvimorális adagjának összhatása 2,2—5,5-ször felülmúlja a fluocinolonacetonidét. 1. táblázat Az A, B, C és D fluocinolonacetonid-származékok szubkután beadott egyszeri ekvimoláris adagjaival patkány hátsó lábának ödémájával szemben kiváltott összhatások összehasonlítása a fluocinolonacetonid hatásával. Anyag Adag mg/kg Hatásintegrál % x óra Relatív hatáserősség fluocinolonacetonid A B C D 0,25 0,308 0,33 0,308 0,358 937 2655 5139 3072 2048 1,0 2,8 5,5 3,3 2,2 10 15 20 25 30 35 40 45 fluocinolonacetonid 0,5 1904 1,0 A 0,615 5967 3,1 B 0,66 8393> 4,4 C 0,616 4120 2,2 D 0,716 5238 2,8 A glukokortikoid-hatás meghatározására az A és B anyag egyszeri ekvimoláris adagjának összhatását hasonlítottuk össze a nem észterezett fluocinolonacetoniddal. A máj glikogén-próbát az Arzneimittelforschung 13, 588 (196'3)-ban leírt módszerrel végeztük. A vizsgálatokhoz saját nevelésű 80 g átlagos kezdeti súlyú hím FW 49 patkányokat használtunk. Az első kísérleti napon az anyagokat két injekcióadagra szétosztva befecskendeztük mindkét hátsó comb izomzatába. Oldószerként, illetve hordozóanyagként 0,9%-os nátriumklorid-oldattal készült 10%-os etanololdatot használtunk (térfogat/térfogat). A kontrollállatok azonos mennyiségű oldószert kaptak (1,0 ml/100 g testsúly). A máj kivétele előtt 24 óra hosszat éheztetett patkányoknál a közepes glikogénérték különbségét mértük a szteroiddal kezelt állatok és az oldószerrel kezelt kontrollállatök között az egyszeri beadástól számítva 24 órás időközben. A hatásintegrál közelítő értéke a glikogénszaporulatnak a beadást követő napokon mért középértékeinek összege a kontrollállatokéval szemben, a hatás végéig. A kapott eredményeket a 2. táblázat tünteti fel: az új A és B észterek egyszeri intramuszkulárisan beadott ekvimoláris adaggal elérhető glukoneogenetikus összhatásukban 2,4—3,8-szor felülmúlják a szabad fluocinolonacetonidot. Az észter összhatásának erősödése a fluocinolonacetoniddal szemben, mint a gyulladáscsökkentő hatás meghatározásánál is, elsősorban a hatástartam jelentős megnövekedésében nyilvánul meg. Az A és B fluocinolonacetonid-származékok egyszeri intramuszkulárisan beadott ekvimoláris adagjának glukokortikoid hatása 24 óra hosszat éheztetett intakt hím patkányok májglikogénpróbája alapján. Az összhatás összehasonlítása a fluocinolonacetonid hatásával. 2. táblázat Adag Anyag mg kg A máj glikogéntartalmának növekedése Összhatás a kontrollhoz képest, glikogénmg-glikogén/g máj szaporulat 24 óra 48 óra 72 óra 96 óra 120 óra mg/g máj Relatív hatáserősség fluocinolonacetonid A 1,0 x n sx 1,23 ~x n sx 1,32 x n sx 23,6 12 0,9 32,5 12 4,2 0,3 12 _J.'i 24,7 12 _4,4__ 37,4 12 4,8 —1,8 12 -0,7 12 0,5 18,6 12 1,9 23,9 57,2 1,0 2,4 31,9 12 4,0 1,7 11 1,2 -2,6 11 0,5 89,6 3,8