161233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxikrotonsavak előállítására
3 sztituált bifenilek nagy részben az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljár^gpk||al állíthatók elő, például a megfelelően szubsztítttátt fenildiazóniumsók nátriumhidroxid, illetve nátriumacetát jelenlétében, benzollal való reagáltatásával. A fluorbifenilek a megfelelő bifenil-diazóniumrtetrafluoroborátok termikus bontásával is előállíthatók. A II általános képletű kiindulási anyagok azonban a megfelelő szubsztituált bifenilmetilketonoknak egy sav, például hangyasav vagy ecetsav jelenlétében glioxilsavhidráttal valp kondenzációjával vagy adott esetben a kívánt szubsztituenseknek 3- [ (4-f enil)-benzoil] -akrilsavba való utólagos bevitelével is előállíthatok. Az I általános képletű új vegyületeknek, valamint optikailag aktív antipódjaiknak és szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóiknak értékes farmakológiai sajátosságaik vannak. A vérzési időt meghosszabbító hatásuk mellett különösen gyulladásgátló, érzéstelenítő és köhögéscsillapító hatásúak, amikor is a szubsztituensektol függően az egyik vagy másik hatás uralkodó. A gyulladásgátló hatás például Hellebrecht [Arzneimittelforschung 4, 007;—614 (1954)] és Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544:—547 (1962)] szerint vizsgálható, amikor is a kiértékelés Doepfner und Cerletti [Int. Arch. Allergy Appl. Immun. 12, 89—97 (1958)] által leírt módszerrel történik. A köhögéscsillapító hatás Éngelhorm és Püschmann szerint [Arzneimittelforschung 13, 474—480 (1963)] az érzéstelenítő hatás Chen és Beckman szerint [Science 113, 631 (1951)] és a vérzési idő meghosszabbodása Duke szerint [J. Am. Med. Assoc. 55, 185 (1910)] vizsgálható. Így például a következő vegyületek: 4- [2'-fluorbif enilil-(4)] -4-hidroxikrotonsav, 4-[2^4'-diklórbifenikl-(4)]-4-hidroxikrotonsav, 4- [2',4'-dif luorbif enilil-(4)] -4-hidroxikrotonsav, 4-[2'-klór-4-fluoEbifenilil-(4)]-4--hidroxikrotonsav, 4-[2'-cián-4'-klórbifeniliH4)]-4--hidroxikrotonsav, 4-[4'-fIuorbifenilil-(4)]-4-hidroxikrotonsav, 4- [4'-klórbif enilil-(4)] -4-hidroxikrotonsav és 4-[2'-metil-4'-klórbifeniIil-(4)]-4--hidi»xikr«toBsav elsősorban gyulladásgátló hatásúak, viszont a 4t- [bif«niül'-(4)]--4-hidroxikrotonsav, 4- [2'-klórbif enilil-(4)] -4-hidroxikrotonsav, 4-[2',4'-diklórbifenil-(4)]-4--hidroxikrotonsav, 4-[2'-fluor-4'-klórbifenilil-(4)]-4w -hidroxikrotonsav, 4-[4'-ciánbifenilil-(4)]-4-hidroxikrotonsav, 4-P'-karbamoilbifenilil-(4)]-4--hidroxikrotonsav és 4- [SMmetilszulfonilbif enilik(4)] -4--hidroxikrotonsav vegyületeknek elsősorban köhögéscsillapító hatása van. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. A hőmérsékletet Celsius-fokban adjuk meg-. ím 4 A) példa 4hKtás-&deiano-bifenil 5- 183,0 g (1,2 mól) 2-amino-5-klór-benzonitrilt: 255 nil tömény sósavval péppé dörzsölüak szét, és 82,8 g (1,2 mól) nátriumnitrit 12jö mí vízzel készült oldatának hozzácsepegteté-sével diazotáljuls. A kapott diazómumsó-oldattioz 3i,7& liter 10 benzolt adunk, majd 6^—7°-on tartva hozzácsepegtetjük 08,3 g (1,46 mól) nátriumhidroxidnak 9jD. ml vízzel készült oldatát. A keveréket további 10 órán át keverjük, miközben a hőmérséklete legfeljebb 10°-ra emelkedhet. A feakciókeyeré-15 ket leszűrjük, a szerves fázist elyálasztjuk, és lúgmentesre mossuk. Ezután nátriumszulfáton mégszárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot ledesztilláljuk. Forráspontja 0,1 torr nyomáson 141—145°. A desztil-20 látum kristályosan megdermed. A hozam 112 g. Olvadáspontja 88—90". 3-[4-(4-Klór-2-cianofenü)-benzoil]-akrilsav 25 280,0 g (2,10 mól) vízmentes alumíniumklorid 320 ml vízmentes 1,2-diklóretánnal készült 0°-ra hűtött szuszpenziójához hozzáadjuk 110,0' g (0,52 mól) 4-klór-i2-ciano-bifenil és 53,6 g (0,55' mól) 30 maleinsavanhidrid porított keverékét, mire a hőmérséklet 25°-ra emelkedik. További 160 ml 1,2--diklóretánt hozzáadva 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük az anyagot, majd nedvesség kizárásával 48 órán át állni hagyjuk. A feldolgo-35 záshoz a reakcióelegyet 500 g törött jég és 500 ml tömény sósav keverékével keverjük, 1 órán át állni hagyjuk, a reakcióterméket szűrőn elválasztjuk, és vízzel jól kimossuk. A kapott sav kellő tisztaságú a további reakcióhoz. A ho-40 zam 162 g. Olvadáspontja 208—210°. B) példa 45 3-[4-(2-FltLor-fenil)-benzoü]-akrüsav 100 ml triklóretilén, 2& ml nitrobenzol és 84,0 g (0,65 mól) vízmentes alumíniumklorid keverékéhez 20°-on hozzáadunk 30,9 g (0,315 mőJ> 50 maleinsavarihidridet, majd néhány perc múlva 54,2 g (0,315 mól) 2-fluorbifenilt. A reakciókeveréket 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 napig állni hagyjuk. Ezután jeget és sósavat adunk a reakciókeverékhez, majd a triklór-55 etilént és a nitrobenzolt vízgőzzel ledesztilláljuk. Lehűlés után a csapadékot szűrőn elválasztjuk^ megszárítjuk, és 500 ml toluolból átkristályosítjuk. A hozam az elméletinek 70%-a. Olvadáspontja 167°. 60 Az A) és B) példával analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 3-[4-(4-izobutiril-feml)-benzoil]-akrilsav. Olvadáspontja 210—212° (etilaeetátból), 3- [4-(ä-nitro-f enil)-benzoil] -akrilsav. Olvadás-65 pontja 212p (etanolból), 2
