161231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidrodibenzodiazepinonok előállítására
5 161 231 6 anyagként pedig atropinszulfátot használtunk, A görcsöt kiváltó anyagot 1 perccel a görcsoldó szer beadása előtt adtuk be; a görcsoldó szer hatásideje 1 perc volt. A toxicitást étlen tartott 18—20 g testsúlyú fehér egereken a hatóanyagok perorális beadása után határoztuk meg, és a DL50 értéket Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki. A megfigyelési idő 14 nap volt. Adagonként 5—10 egérből álló csoportokat alkalmaztunk. A következő példák a találmány részletesebb megvilágítására szolgálnak: 1. példa 5,lű-Díhidro-5-[(4-metil~l-piperazinil)-acetü]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 10,0 g 5-klóracetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-ont és 15 ml N-metilpiperazint 300 ml száraz benzolban 18 óra hosszat viszszafolyatás közben forralunk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot 20%-os sósavban oldjuk, és az oldatot vákuumban bepároljük. A maradékot izopropanol-víz elegyben átkristályosítjuk. Így a 220 °C olvadáspontú (bomlás) dihidrokloridot kapjuk, kihozatal az elméletinek 33%-a. Dihidroklorid: C2oH2 4Cl2N 4 02 (423,4) számított: C 56,7,4, H 5,71, N 13,23, Cl 16,75% talált: C 57,00, H 5,92, N 12,72, Cl 16,40% 2. példa 2<-JKlőr-5,2 0-dihidro-5-](4*metil-l -piperazinil)-aeetil]-llH-dibenzo[b,e]Jl,4[diazepin-ll-on 7,33 g 2-klór-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin~ll-on 400 ml száraz toluolos oldatához 22,6 g klóracetilkloridot adunk, és 3 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés tokióiban melegítjük, és a lehűtés után kivált kristályos 2-klór-J5-klóracetil-5,l 0^-dihidro-l lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-ont 50 ml száraz dioxánban oldjuk. Keverés közben 50°C-on 10,0 g N-metilpiperazint csepegtetünk hozzá, és további 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz hozzáadjuk 20%-os vizes sósav és etanol 1:1 arányú elegyét, mire a 2-klor-5i,10-dihidro-5-[(4--metil-l-piperazinil)-aeetil] -11 H-dibenzo [b,e] -fl,4Jdiazepin-ll-on dihidrokloridja kiválik. 10%-os sósav és etanol 2:3 arányú elegyében aktív szén hozzáadásával végzett átkristályosítás után a kapott termék 225—228 °C-on olvad (bomlik). A kihozatal az elméletinek 78%-a. Dihidroklorid: C20H23CI3N4O2 (457,8) számított: C 52,47, H 5,07, N 12,24, Cl 23,23% talált: C 52,45, H 5,26, N 11,92, Cl 23,15% 3. példa 3-Klór-5,l 0-dihidro-5~[(4~metil-l -piperaziníl). -acetil]-ÍlH-dibenzolb,eJ[l,4}diazepin~U-Qn 5 400 ml száraz toluolban oldott 12,25 g S-klólv -5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e] [l,43diazepin~ll-onból és 22,6 g klóracetilkloridból és az így kép» ződött 3-klór-5-klóracetil-5,l 0-dihidro-l lH-diben-10 zo[b,e][l,4]diazepin-ll-onnak 20,0 g N-metil» piperazinnal 2O0 ml száraz dioxánban való reagáltatásával készül a 2. példában leírt módon.' A 3-klór-£,l 0-dihidro-5-{(4-metil-l-piperaziiül)« -acetil]-HH-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on di» 15 hidrokloridját a bázisból éteres sósavval kapjuk. Etanol és dimetilformamid 5:1 arányú elegyében átkristályosítva és kevés 20%-os sósavval megsavanyítva 223—225 °C olvadáspontú (bom* lik) terméket kapunk. Kihozatal az elméletinek 20 57%-a. Dihidroklorid: C20H23CI3N4O2 (457,8) számított: C 52,47, H 5,07, N 12j24, Cl 23,23% talált: C 52,20, H 5,'29, N 11,95, Cl 23,05% 4. példa 8-Klór-5,10-dihidro-5-[(4-metü-l-piperazinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepín-ll-on 30 300 ml száraz toluolban oldott 10,0 g 8-klór-5,10-dihidro-l 1 H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-l 1--onból és 22,6 klóracetilkloridból és az itt keletkezett 8-klór-5-klóracetil-j5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-onnak 20,0 g N-metil** 35 piperazinnal 200 ml abszolút dioxánban való reagáltatásával készül a 2. példában leírt módon. A dioxán ledesztillálása után a maradékot vízben oldjuk, híg ammóniaoldattal meglúgosítjük, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivo-40 nat bepárlása után visszamaradó anyagot metanolban aktív szén hozzáadásával kikristályösítjuk. A 8-klór-5,10-dihidro-5-[(4-metil-l-piperaztnil)-acetil] -11 H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11--ont etanol és izopropanol 1:1 arányú elegyében 45 átkristályosítjuk. A kapott termék 199—201 °C-on olvad. Kihozatal az elméletinek 78%-a. C20H21CIN4O2 (384,9) számított: C 62,41, H 5,50, N 14,56, Cl 9,21% talált: C 62,30, H 5,33, N 14,56, Cl 9,39% se 5. példa 2-Klór-5,l 0-dihidro-l 0-metil~5-[(4-metü~l -55 -piperazinil)-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on 7,4 g 2-klór-5,10-dihidro-10>-metil-llH-dibenzo[b,eI[l,4]diäzepin-ll-ont (2-klór-5,10-dihidro-llH-60 -—dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-on káliumvegyületének metiljodiddal dioxánban való reagáltatásával készül, o.-p.: 213—214 °C) és 11,3 g klóracetilkloridot 200 ml száraz toluolban 4 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot 65 vákuumban bepároljuk, a maradékot xilolban áí-3
