161231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidrodibenzodiazepinonok előállítására

m mi pótban felhasználhatók az I képletű vegyületek előállítására. Azok az I képletű vegyületek, amelyek kopier, tében R4 egy dimetilamino- vagy dietilaminocsoportot jelent, az irodalomból ismertek. Olyan vegytiietek is ismeretesek, amelyekben az I képletben a djaJkilaminp-acetilcsoportot egy dialkilaminopropionü-csoport helyettesíti. E vegyületek biológiai hatása nem ismeretes [A. M. Monro és mtsai: J. Med. Chem. 6, 255 (1968)]. A találmány szerinti I képletű vegyületeknek és sóiknak értékes terápiai tulajdonságai vannak. Különösen az adott esetben szubsztituált piperazin-csoportot vagy az acetilcsoporton adott esetben szubsztituált piperidinilcsoportot tartalmazó vegyületek fekélygátló és kiválasztást gátló hatásúak. Ezzel szemben azoknak az I képletű vegyületeknek, amelyek az '5-helyzetben bázissal szubsztituált propionilcsoportot tartalmaznak, nincs kifejezett fekélygátló és kiválasztást gátló hatása. Így például a következő vegyületeknek: 5,10-dihidro-5[(4-metil-l-piperazinil)-acetil]!-l lH-dibenzo [b,e] {1,4]diazepin-l 1-on-dihidroklorid, 2-klór-5,10-dihidro-5-[(4-metiH-piperazinil)-acetil] -1 lH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-on-dihidroklorid, 8-klór-©)

10-dihidro-45-[(4-metil-l-piperazinil)-acetil] -1 lH-dibenzo [b,e] fi ,4] diazepin-11-on, 5,10-dihidro-5^[(2-metilpiperidino)-acetil]-1 lH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-l 1-on, 5,10-dihidro-5-[(3-metilpiperidino)~acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 5,10-dihidro^[(4-metilpiperidino)-acetil]-1 lH-dibenzo [b,e][l,4]diazepin-l1-on, 5,lO>dmidro-5-[(2^tilpiperidino)-acetíl]•llH-dibenzo[b,e]fl,4]diazepin-ll-on, &,10tdihidro-it»[(é?-roetoxipiperidino)»acetil]-1 lH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-ll-on, 5,10-dihidrQ-10-metil-5-t(2-etilpiperidino)-acetil]-l lH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-on és 2-klór-5,10-dihidro-i5-t(2'-metilpiperidino)-acetii]-lilHfdibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 50—100 mg/kg testsúly adagokban patkányoknak perorálisan való beadása esetén a f ekélyképzodés 50-től csaknem 10ö%-ig terjedő csökkenését észleltük 22 órával a beadás után. Az atropin körülbriül hasonlóan erős fekélygátló hatású, a találmány szerint készült vegyületek azonban jelentősen felülmúlják az atropint, amennyiben bizonyos tüneti és szervi specificitást mutatnak. Nevezetesen az egyéb antikolinergikus hatások és részben nemkívánatos mellékhatások (a bél perisztaltikájának gátlása, a szem alkalmazkodóképességének zavarai, a nyálkiválasztás gátlása) je. lejtősen visszaszorulnak. Így például tengerimalacok acetilkolinnal kiváltott vastagbélgörcsénél a görcsoldó hatás csak 1/10—1/50-része az atropinszulfát hatásának. Néhány fent felsorolt vegyület patkányoknál 20 mg/kg testsúly intraduodenális vagy intraperitoneális adagolásban a kiválasztott gyomornedv mennyiségét 30—-90%-kal csökkenti, és részben jelentős mértékben csökkenti a gyomorbjan kiválasztott szabad és az összes sósav menyflfi^étis. FeÉér egereken végzett toxicitásvizsgálatok perorális alkalmazásánál a fent felsorolt anyagokra: § Í508 mg/kg körüli vagy nagyobb DL» értékeket adtak. így például az 5,10-dihidro-5-t<4-i«etil-l--piper azinü}-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,43diazepin-11-on-dihidroklorid DL50 értéke 1562 s*g/kg-Az idegfeszültség okozta fekélyképződést gátló-10 hatást G. Rossi, S. Bonfils és mtsaik [C, R. Soc. Biol. 350, 2184 (l»©)] módszerével 140—150 g: testsúlyú hím FW 49 patkányokon vizsgáltuk-Az előzetesen 24 óra hosszat éheztetett patkányokat éteres narkózisban gipszkötésekkel rögzítet-15 tük. A hatóanyagot 5 perccel a narkózis előtt perorálisan adtuk be. Vizsgált anyagonként 10 kísérteti állatot használtunk. Az ellenőrzésre szolgáló állatok hasonló módon 1 ml 0,9%-os fiziológiai konyhasóoldatot kaptak. 22 óra után a pat-20 kányokat éterbelélegeztetéssel megöltük, gyomrukat kivettük, a nagy görbület mentén felvágj tuk, és parafa lemezre kifeszítettük. Az értéke^ lést a Med. Exp. 4, 2«4—292 (1961) közleroényér ben ismertetett séma szerint végeztük. 25 Néhány vegyületnél az idegfeszültség okoztft fekélyképződést gátló hatást Takagi [Japan. J. Pharmac. 18, 9—18 (1968)] módszerével is meg» határoztuk. Mindkét nemű, 240—260 g testsúlyú jóllakott patkányokat egyenként kis drótketre-30 cekbe tettünk, majd azokat függőlegesen 16 óra hosszat 23 °C állandó hőmérsékleten tartott vízfürdőben tartottuk oly módon, hogy az állatoknak csak a feje és mellső lába maradt a vízfelszín felett. A hatóanyagokat kb. 5—10 perccel 35 előbb perorálisan adtuk be az állatoknak. Anyagonként 5 állatot használtunk. A kontrollállatok a hatóanyag helyett hasonló módon 1 ml 0,9%-os fiziológiás konyhasóoldatot kaptak. 16 óra utá» a patkányokat etilklorid-túladagolással megöltük^ 40 majd a gyomrukat kivettük. A gyomrot a nagy görbület mentén felvágtuk, és parafa lemezre ki» feszítettük. Az értékelést ugyancsak a Med. Exp. 4, 284—2912 (1901) közleményében leírt séma sze~ rint végeztük. 45 A gyomornedv-kiválasztásra gyakorolt hatást Shay és mtsai: [Gastroenterology 5, 43^-61 (1945) J módszerével vizsgáltuk. FW 49 törzsű, 140—15Q g testsúlyú étlenül tartott hím patkányok pilőrusát evipan narkózisban (100 mg/kg i. p.) elkötöttük* 50 Az anyagokat közvetlenül a pilóruselkötés után intraduodenálisan vagy Vs—-1 órával a pilóruselkötés után intraperitoneálisan 20 mg/kg adagban adtuk be. Anyagonként minden esetben 10 állatot alkalmaztunk. A kontrollállatok hasonló 55 módon 0,25 mg 0,9%-os fiziológiai konyhasóoldatot kaptak. 5 óra után a patkányokat etilklorid« -narkózisban megöltük, gyomrukat kivettük, a görbület mentén felnyitottuk, és a gyomornedvet összegyűjtöttük. A gyomornedv szabad és ösz-60 szes sósavtartalmát 1/50 n nátronlúggal való titrálással határoztuk meg. A görcsoldó hatást in vitro tengerimalac-vastagbélen R. Magnus [Pflügers Archiv 102, 123 (1904)] kísérleti módszerével határoztuk meg. 65 Görcselőidézésre acetilkolint, összehasonlító 2