161216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gentamicin antibiotikumok oxazolidin-származékainak előállítására
161216 A találmány keretébe tartozik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy garozamin-gyűrűt tartalmazó gentamicin antibiotikum legalább egy oxazolidin-származékát tartalmazzák, amelyben az oxazolidin-gyűrű a garozamin-gyűrűvel van kondenzálva, továbbá egy farmakológiailag elfogadható hordozót vagy más segédanyagot tartalmaznak. A hatóanyag előnyösen a gentamicin komplex vagy annak egyik összetevője, például a gentamicin Q, Qa vagy C2, oxazolidin-származéka. A készítmény adagolási egységek alakjában alkalmazható, ezek előnyösen injekciós készítmények ampullákban. A készítmények hordozóanyaga steril olaj, például földimogyoró-olaj lehet, vagy elkészíthetők steril, pirogénmentes vizes szuszpenzióként vagy oldatként is, ezek farmakológiailag elfogadható szervetlen és/vagy szerves sókat tartalmazhatnak pufferként vagy a készítménynek a test nedveivel az injekció helyén izotonikussá tételére. A vizes oldatokat előnyösen liofilizáljuk használat előtt való feloldásra. Csak a gentamicin Ci oxazolidin-származékainak vízben oldható sóit készítjük ki általában vizes oldatként. A készítmények perorális beadásra is alkalmassá tehetők, például tabletták, kapszulák, drazsék vagy pilulák alakjában. Folyékony készítmények, például szirupok, szuszpenziók vagy elixírek is készíthetők. Az adagok rendszerint hordozókat és egyéb segédanyagokat is tartalmaznak, például keményítőt, tejcukrot, talkumot és magnéziumsztearátot. A folyékony készítmények szuszpendáló-, sűrítő-, édesítő-, ízesítő-, tartósító- és színezőanyagokat tartalmazhatnak. Az egyes adagok nagysága természetesen függeni fog a kezelendő ember vagy állat nagyságától. Kisebb állatok, például kutyák vagy macskák számára gyakran elégséges lesz csupán 2 mg hatóanyagot tartalmazó adag, viszont nagyobb állatok, például lovak és szarvasmarhák gyakran 4 g hatóanyagot tartalmazó adagokat kívánnak. Az embergyógyászatban 10—500 mg, előnyösen 50—200 mg a hatóanyag súlya. Helyi alkalmazásra szánt készítmények, például kenőcsök, lemosószerek és krémek is előállíthatók 0,01—2%, előnyösen 0,1—0,5% hatóanyag-tartalommal. A találmány szerinti eljárást a következő példában szemléltetjük korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 5,0 g gentamicin C2-t 60 ml vízmentes etanolban 5,9 g benzaldehiddel (kissé több mint 5 egyenérték) visszafolyatással 1 óra hosszat forralunk. Az oldatot lehűtjük, és megszűrve 7,0 g fehér kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 205,5—212,2 °C; [a] ^ = —18,8° (C = 0,3, kloroformban). összetétel: számított: C55H61N5O7: C 73,05, H 6,81, N 7,74% talált: 5 C 72,75, H 6,87, N 7,78% A vegyület NMR színképe megfelel a III képletnek. Ennek az oxazolidinnak az antibakteriális hatásspektruma hasonló a gentamicin C2 antibio-10 tikum hatásspektrumához. A gentamicin Ca-t a példában (a) gentamicin Ci-gyel helyettesítve a megfelelő oxazolidin-származékot kapjuk 203—207 °C olvadáspont-15 tal; [a] ^ = +42,7°, és (b) gentamicin Cia -val helyettesítve a megfelelő oxazolidin-származékot kapjuk 188—191 °C olvadásponttal; [a] 2 £ = +41,3°. 20 Hasonlóképpen a benzaldehidet az 1. példában (c) propionaldehiddel helyettesítve előállíthatjuk a megfelelő oxazolidint (o. p. 136—149 °C, Of* [a] D +56,3°), (d) laurilaldehiddel az annak 25 megfelelő olajszerű oxazolidint no [a] D +27,4°), (e) p-klórbenzaldehiddel az annak megfelelő oxazolidint (0. p. 173—177 °C, [«1 D —37,0°), (f) pentafluorbenzaldehiddel az annak megfelelő oxazolidint (o. p. 211—217 °C, 9fi [a] D +34,4°), (g) 1-naftaldehiddel az annak megfelelő oxazolidint (o. p. 187—191 °C, [a] n —47 ' 5 °) és ( h ) 5-nitrofuraldehiddel az annak megfelelő oxazolidint (0. p. 300 °C fölött, [a] p -21,7"). 40 Analóg módon kondenzálhatok gentamicin komplex, gentamicin Ci, gentamicin Cia , gentamicin C2 és egyéb garozamin-gyűrűt tartalmazó gentamicin antibiotikumok más aldehidekkel a 45 megfelelő oxazolidin-származékokká, például a következők: gentamicin komplex és szalicilaldehíd, gentamicin-szulfát komplex és piridoxál-hidroklorid, 50 gentamicin Ci és o-klórbenzaldehid, gentamicin Ci és cinnamaldehid, gentamicin Ci és 5-nitrofuraldehid, gentamicin Cia és p-brómbenzaldehid, gentamicin C2 és veratraldehid. 55 2. példa 10,0 g gentamicin C komplexet szabad bázis alakjában az 1. példában leírt módon reagáltatva 60 előállítjuk a megfelelő oxazolidin-származékok keverékét. 8 g ilyen száraz oxazolidin-keveréket 40 ml vízmentes benzolban hozzáadunk 150 g száraz kationcserélő műgyanta, például IRC—50 500 ml benzollal készült szuszpenziójához. A ke-65 véreket 3 óra hosszat keverjük, majd felöntjük 4
