161207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa -ureido-ciklohexadienilalkilén-penicillinek előállítására
161207 6 4. a-Urezdo-w-f 1,4-ciklohexadienil)-alkil-penicillin A 3. rész termékéből 300 mg-mal és 7—10 ml vízből szuszpenziót készítünk. Hozzáadunk 600 mg káliumcianátot keverés közben. A reakciókeveréket kb. 5 óra hosszat 22—25°-on tartjuk, miközben a pH-t 6 n sósav hozzáadásával 5,0 és 6,9 között tartjuk. Az oldatot lehűtjük, és 2 n sósavval megsavanyítjuk 1,9—2,0 pH-ra. A kivált terméket szűrőre visszük, hideg vízzel mossuk és megszárítjuk. 1. példa a) D-2-Amino-2-(l ,4-Ciklohexadienil)-ecetsav 11,0 g (72,7 mmól) D-fenilglicinnek 900 ml desztillált ammóniával (ezt desztilláció után 45 mg lítiummal kezeltük a nedvesség nyomainak eltávolítására) készült oldatához lassan 370 ml száraz terc.-butilalkoholt adunk. Ezután 2 óra alatt kis részletekben hozzáadunk 1,65 g (3,27 egyenérték) lítiumot tartós kék színeződésig. A kék reakciókeverékhez 38 g trietilamin-hidrokloridot adunk. Az ammóniát szobahőmérsékleten éjjelen át eltávozni hagyjuk, és a maradék oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A fehér maradékot kevés vizes metanolban oldjuk, és hozzáadunk 4 liter 1:1 arányú hideg kloroform-acetón elegyet a nyerstermék kiválasztására. 20 perc keverés után a szuszpenziót szűrőre visszük, és a fehér szűrőlepényt vákuumban megszárítjuk. Ezután a szűrőlepényt porítjuk, és megismételjük az 1:1 arányú kloroformaceton elegyből való kiválasztást. 11,8 g fehér kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 297° (bomlik); [a]D —89,7° (2 n nátriumhidroxid-oldatban). A hozam kvantitatív, de a termék kissé szennyezett lítiumkloriddal; 0,6% ionos klórt tartalmaz. b) N-2-Amino-2-(l,4-ciklohexadienü)-ecetsavas nátrium acetoecetsav-metilészter enaminja 306 mg (2,00 mmól) D-2-amino-2í -(l,4-ciklohexadienil)-ecetsavat melegítés közben feloldunk 108 mg (2,00 mmól) nátriummetilátnak 4,3 ml analitikai minőségű metilalkohollal készült oldatában. Hozzáadunk 255 mg (0,24 ml, 2,20 mmól) metilacetoacetátot, és a keveréket visszafolyatás közben 45 percig forraljuk. A metilalkoholt vákuumban csaknem teljesen eltávolítjuk. 5 ml benzolt adunk a reakciókeverékhez, és kis térfogatra bepároljuk. A benzol hozzáadását és eltávolítását megismételjük a metilalkohol és a víz teljes eltávolítása céljából. A terméket éjjelen át kis térfogatú benzolos oldatából kikristályosítjuk. Szűrőn elválasztjuk, benzollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Hozam: 463 mg. c) 6-[D-a-Amino-(l.4-ciklohexadien-l-ü)-acetamido]-peniciilánsav 358 mg (1,66 mmól) 6-aminopenicillánsavat 5 2,5 ml vízzel élénken keverünk, miközben lassan 0,23 ml trietilamint adunk hozzá, a pH-t 8,0 alatt tartva. A végső pH 7,4. 0,85 ml acetont adunk hozzá, és az oldatot —10°-on tartjuk. 469 mg (1,715 mmól) D-2-amino-2-(l,4-ciklo-10 hexadienil)-ecetsav-nátriumsó metilacetoacetát-enaminját 4,25 ml acetonnal —20°-on keverjük. Egy mikrocsepp N-metümorfolint adunk hozzá, majd lassan hozzáadunk 198 mg jéghideg etilklórformiátot. Ezután hozzáadunk 0,43 ml vizet, 15 és így zavaros oldatot kapunk. A reakciókeveréket 10 percig —20°-on keverjük. A vegyes anhidrid zavaros oldatát hozzáadjuk a 6-APA oldathoz. Teljes oldódás következik be. Az oldatot 30 percig —10°-on keverjük, 20 majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, híg sósavval beállítjuk 2 pH-ra, és a pH-t élénk keverés közben ezen a szinten tartjuk 10 percig. Ezután az oldatot 5 ml xilollal extraháljuk. A vizes rétegre 5 ml metilizobutilketont rétegzünk, 25 a pH-t n nátriumhidroxid-oldattal beállítjuk 5,0-ra, és a reakciókeveréket éjjelen át hűtjük. A keletkezett 6-[D-a-amino-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamido]-penicillánsav-hemihidrát kristályokat szűrőn elválasztjuk, vízzel mossuk, és 30 levegőn megszárítjuk. Olvadáspontja 202° (bomlik). d) 6-[D-a-ureido-(l ,4-ciklohexadien-l -il)-acetamido]-penicíllánsav 35 300 mg 6-[D-ot-amino-(l,4-ciklohexadien-l-il)--acetamido]-penicillánsav-hemihidrátnak 7,0 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 600 mg káliumcianátot adunk. A hamarosan ki-40 tisztuló reakciókeveréket 22—24°-on tartjuk, és a pH-ját 6,0 n sósav gyakori cseppenkénti hozzáadásával 5,0 és 6,9 között tartjuk. 5 óra múlva az oldatot jégfürdőben lehűtjük, 2 n sósavval 1,9 pH-ra állítjuk be, a kivált terméket szűrőre 45 visszük, 10,0 ml hideg vízzel mossuk, és kalciumkloridon vákuumban megszárítva 200 mg 6-[D-a-ureido-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamidoj-penicillánsav-monohidrátot kapunk. Olvadáspontja 174° (bomlik). 50 2. példa 55 6-[D-a-Ureido-((l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamidoj-penicülánsavas kálium Az 1. példában leírt módon kapott, leválasztott és mosott 6-[D-a-ureido-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamido]-penicillánsavat 25 ml vízben szusz-60 pendáljuk, és egyenértékű mennyiségű vizes 0,1 n káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá élénk keverés közben. Az oldatot vákuumban 25—30°-on szárazra bepárolva 235 mg káliumsót kapunk. Jodometriásan meghatározva a termék 75% 65 tisztaságú, és tovább tisztítható vizes acetonból 3
