161201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált pikolinil-penicillinek és- cefaloszporinok előállítására
3 i 18*201 4 alkalmazását M. Bodáflszky és M. Ondéttii (peptide Synthesis", Interséience, New York 91006) ismerteti. A kondenzációt bázis, például trietilamin-piridin vagy náMüm'-ni£tfagén->karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A IV általános képletű 6-aminopenicillánsav-és 7-aminocefaloszporansav-származékok jól ismertek, és könnyen beszerezhetők.- Az V általános képletű szubsztitúált pikolinsavakhoz a következőképpen juthatunk: Az az V általános Képletű kiindulási vegyület, amelynek képletében R aminoc sopor tot jelent, tehát a XII képletű 3-aminopikolinsav az [A] reakcióséma szerint állítható elő — ezekben a képletekben Bz benzilcsopórtot jelent. Ennek a réá^cróFóTózathak" az 'első"lépésében a VI képletű 3-nitropiridint redukálószerrel, például ón(II)kloriddal sósavban, aktivált alumíniummal vizes éterben, Raney-nikkellel stb. VII képletű 3-aminopiridinné redukáljuk. Ezután a 3-aminopiridint VIII képletű 3^brómpiridinné alakítjuk át.az aminnak sav és/vagy egy alkálinitrit, vagy egy alkilnitrit hatására való diazotálásával, ríiajd a diazóniümcsoportnak bróriircial való helyettesítésével egy alkálibromid és rézpor vagy réz(I)bromid segítségével. A 3-brómpiridin a brómatom egyszerű helyettesítésével rézszulfátnak katalizátorként való alkalmazásával átalakíthatók IX képletű 3-dibenziláminopiridínné. Ezt azután formaldehiddel, adott esetben oldószer, például vízzel elegyedő éterek vagy alkoholok jelenlétében való reagáltatásával" átalakítjuk X képletű 2-hidroximetil-származékká. A 2-m'droximetil-csoport oxidálószerrel, például mangándioxiddal, káMumpermáhgan'áttá'l' vagy krómsavval, könnyen 2-karboxilcsoporttá oxidálható; így XI képletű- vegyülethez jutunk. A XI képletű vegyület katalitikus hidrogénezéssel XII képletű 3-aminopikolinsavvá hidrogénezhető. Az aminopíKölirisavak N-acilszármazékaíélőállíthatók és kapcsolhatók további új cefaloszporinok és penicillinek előállítására. Nevezetesen amínópikolinsavák N-acilszármazékai a kevés szénatorrios alifás savak esetében egy anhidridnek (pl. ecetsavanhidridnék, propionsavanhidrídnek, vajsavanhidridnek stb.) oldószerben, példáulpiridinben való behatására keletkeznek. Más acilszárriiazékok ezeknek a vegyületeknek sávkloridokkal Schotten—Bauman szerint való reagáltatásával készíthetők. A Schotten— Baumari-reakcióval váló acilezés jól ismert művelét [lásd például Merck Index, 7. kiadás (1960), 14©1 oldal]. A következő példák" szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat' Celsius-fokban adjuk meg. ' A)\ A KÖZBÜLSŐ TERM^KEK :;gL!5^LLi5r4SA 1. példa 3-Aminopiridin 20 g 3-nitropiridint feloldunk 100 ml tömény sósavban, és hozzáadunk 85 g ón(H)kloridot. Amikor az eredeti exoterm reakciq lecsillapodott, a reakciókeveréket vízfürdőn 1 óra .hosszat melegítjük. A lehűlt keverékhez ezután tömény vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk a kivált ón(IV)hidroxid feloldódásáig^ Az oldatot éterrel extraháljuk, az étert nátriumhidroxid -gyöngyökkel megszárítjuk, és az oldatot bepáralva ä cím szerinti terméket kapjuk. 2. példa 22 g 3-aminopiridint feloldunk 65 g tömény kénsav és 130 ml víz elegyében, és jégfürdőn lehűtjük. Hozzáadunk 35 ml vízben oldott 12 g nátriumnitritet, majd 10 perc múlva 60 g káliumbromidot és 20 g rézport. 45 perc múlva a reakciókeveréket hűtés közben erősen meglúgosítjuk, és a kapott keveréket vízgőzzel ledesztilláljuk. A vízgőzdesztillátumot éterrel extraháljuk, az étert vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldatot bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk. 13 g 3-brómpiridint, 25' g dibenzilamint és 1 g •-réziszul-fátot ^ «bombában > l.4QD -on 20, óra., hosszat hevítünk. A reakció befejeztével a bomba tartalmát-100 ml-vízzel kimossuk, az oldatot ..meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az étert vízmentes nátriumszulfáttal, megszárítjuk, és elpárologtatva a cím szerinti terméket kapjuk. 4 példa 2-Hidroximetü-3-dibenzilaininopiridin 0,1 mól 3-dibenzilaminopiridinnek 100 ml di• oxánnal készült .oldatához.hozzáadunk 8 ml (0,1 mól) 38%-os formaldehid-oldatot. A keveréket 90°-on nitrogén alatt 10 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítva a cím szerinti terméket kapjuk. 5. példa 3-Dibenzilaminopikolinsav 0,1 mól 2Thidroximetil-3-dibenzilaminopiridinnek 500 ml vízzel készült szuszpenziójához. hozzáadunk 10,4 g (0,2 egyenérték, az elméletinek 50%-a) káliumpermanganátot, és a keveréket kb. 10 13 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20 3-Brómpiridin 3. példa 35 - • 3-Dibenzilaminopividin 40 2
