161201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált pikolinil-penicillinek és- cefaloszporinok előállítására
5 161201 6 80°-on 1 óra hosszat" melegítjük. Ezután még 10,4 g (0,2 egyenérték, aií -'elméletinek" 50%-a) kaliumpermähgänättit adunk hozzá, és a kéverést 8Ó°-on~még*2 óra Hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket leszűrjük ár mängSndiöxid eltávolítására, és azt kb. 200 ml forró vízzel mossuk. Az egyesített szüredéket és mosóvizet 3=ízben 200'— 200 ml.kloroformmal extraháljuk, és a kivonatokat kíöhtjük: A vizes ányalúgot 200 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban szobahőmérsékleten csapadék • keletkezéséig koncentráljuk.Ezután a cfeapadéfc metanolos oldatát átbocsátjuk egy Amberlite IR—4B oszlopon, és az eluátumot bepárolva megkapjuk a terméket. 6. példa 3-Aminopikolinsav 10 ml etilalkoholban oldott 200 mg 3-dibenzilaminopikolinsavat keverés közben szobahőmérsékleten 500 mg 5% palládiumot tartalmazó palládium-kalciumkarbonát katalizátor jelenlétében addig hidrogénezünk, amíg a hidrogénfogyasztásból kitűnik, hogy minden benzilcsoport eltűnt. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket szárazra bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk. 7. példa 3-Acetilaminopikolinsav B) I ÁLTALÁNOS KÉPLETÜ TERMÉKEK ELŐÁLLÍTÁSA 45 8. példa 6^3-Aminopikolinamido)-penicillánsav káliumsója 1,78 g (10 mmól) 3-aminopikolinsavat 20 ml dioxánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 4 óra hosszat 50p -on foszgént vezetünk. A dioxánt vákuumban eltávolítva a ciklusos anhidridet kapjuk. 2,16 g (10 mmól) 6-aminopenicülánsavat 200 ml vízben elkeverünk, és a keverék pH-ját káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 5 értékre. A keveréket sós jégfürdőben 0p -ra hűtjük, és a minimális mennyiségű dioxánban újra feloldott ciklusos anhidridet 1 óra alatt hozzáadjuk az erőteljesen kevert 6-aminopenicillánsavas szuszpenzióhoz, miközben a pH-t káliumhidroxid-oldattal 5 értéken tartjuk. Hat pra múlva a pH-t káliumhidroxid-oldattal; beállítjuk 7- értékre, és az oldatot 2 ízben 100—í 00 ml éterrel éxtraháljuk. A vizes oldatot liofilizálva a címben meg. nevezett terméket kapjuk. Olvadáspontja 138°. .Hozam 32%. ,''•-• " 9. példa 7-(3-Aminopikoünamido)-cefaloszporánsav káliumsója 1,78 g (10 mmól) 3-aminopikolinsavat 20 ml dioxánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 4= óra hosszat 5P°-pn foszgént vezetünk. A dioxánt vákuumban eltávolítva a , ciklusos anhidridet kapjuk. 2,72 g (10 mmól) 7-aminocefaloszporánsavat 200 ml vízben elkeverünk, és a keverék pH-ját káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 5 értékre. A keveréket sós jégfürdőben 0°-ra hűtjük, és a minimális mennyiségű dioxánban újra feloldott ciklusos anhidridet 1 óra alatt hozzáadjuk az erőteljesen kevert 7-aminocefaloszporánsavas szuszpenzióhoz, miközben a pH-t káliumhidroxid-oldattal 5 értéken tartjuk. Hat óra múlva a pH-t káliumhidroxid-oldattal beállítjuk 7 értékre, és az oldatot 2 ízben 100—100 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot liofilizálva a címben megnevezett terméket kapjuk. Olvadáspontja 95° (bomlik). Hozam 35%. 10. példa 6-(3-terc.-Butoxikarbonilaminopikolinamido)-aminopenicülánsav 278 mg (1,0 mmól) 3-terc-butoxikarbonilaminopikolinsav és 152 mg (0,142 ml, 1,0 mmól) trietilamin 4,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —10°-ra hűtjük, hozzáadunk 136 mg (0,138 ml, 1,0 mmól) izobutilklórformiátot, és 10 percig keverjük. Az így kapott vegyes anhidrides oldathoz hozzáadjuk 216 mg (1 mmól) 6^aminopenicillánsavnak 3,6 ml 101 mg trietilamint tartalmazó 1:1 arányú víz-tetrahidrofurán eleggyel készült legfeljebb 5°-os oldatát. A reakciókeveréket —5 és —10° között 45 percig keverjük, megsavanyítjuk 4 pH-ig, majd 45 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk. További termék kapható az anyalúg bepár.lásával. Olvadáspontja 60p (bomlik). Hozam 43%. 11. példa 7-(3-terc.-Butoxikarbonüaminopikolinamido)-cefaloszporánsav 278 mg (1,0 mol) 3-terc-butoxikarbonilaminopikolinsav és 152 mg (0,142 ml, 1,0 mmól) trietilamin 4,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —10°-ra hűtjük, hozzáadunk 136 mg (0,138 ml, 1,0 mmól) izobutilklórformiátot, és 10 percig keverjük. Az így kapott vegyes anhidrides oldathoz hozzáadjuk 272 mg (1,0 mmól) 7-aminocefaloszporánsavnak 3,6 ml 101 mg trietilamint tartalmazó 1:1 arányú víz-tetrahidrofurán elegygyel készült oldatát. A reakciókeveréket —5 és 10 15 20 25 1 g 3-aminopikolinsavat feloldunk 15 ml piridin 35 és 15 ml esetsavanhidrid keverékében, és a keveréket szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A fölös ecetsavanhidridet és a piridint vákuumban eltávolítva 35°-on a cím szerinti terméket kapjuk. 40 55 60 3
