161194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok tisztítására

3 "äUtänt. A »«nEyezéseket azonlba» még ezzel az eljárással is rendkívül nehéz tökéletesen eltávolítani, amellett az eljárás az ipari gyakorlatban bonyolult. Azt találtuk, hogy az említett nyers benzodi- 5 azepin-származékok a fent idézett amerikai szabadalmi leírásban leírtnál sokkal egyszerűbben és hatásosabban tisztíthatók meg az előállításuk során melléktermékként keletkező szennyezésektől, ha a nyers befezodiazepin-származékot 10 vizes 1—6 n sósavban oldjuk, a nyers benzodiazepin-származék így kapott vizes-sósavas oldatához valamely bázist adunk és ezzel az említett vizes-sósavas oldatot részlegesen semlegesítjük. Ennek hatására äz említett szennyezések 15 kiválnak a vizes-sósavas oldatból, de maga a tisztítandó benzodiazepin-származék még oldatban marad. Ezt az eljárást nemcsak a fentebb említett ismert módszerekkel előállított 1-helyettesített 20 5-f enil-7-klór-l ,3-dihidr 0-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok tisztítására alkalmazhatjuk jó eredménnyel, hanem a más módszerekkel, pl. 2-(N-alkilftálimÍd-acetamid)-5-klór-benzofenon hidrazinhidráttal való reagáltatása (14833/ 25 1966 sz. közzétett japán szabadalmi leírás) vagy valamely l-alkil-2-aminometil-3-fenil-5-klór-indol-vegyület oxidálószerrel való reagáltatása (H. Yamamoto és mtsai, Ber. 101, 4245/1BR8./) útján előállított ilyen termékek tisztítására is. 30 A találmány célja, hogy ipari méretben egyszerű és hatásos eljárást biztosítson l-alkil-5--fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok tisztítására. Ezt a célt a találmány értelmében, a fentebb mondottak sze- 35 rint oly módon érjük el, hogy a nyers 1-alkil-5-f eniÍ-7-klór-l ,3-dihidr 0-2H-1,4-benZodiazepin-2-ont — ahol „alkil" 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy pedig ciklopropilmétil-csoportot jelent — 1—6 n koncentrációjú vizes sósav- 40 ban oldjuk, a kapott vizes-sósavas oldatból a szennyezéseket valamely bázis hozzáadásával történő részleges semlegesítés útján lecsapjuk, mimellett a bázis hozzáadását megszakítjuk, mielőtt a tisztítandó benzódiazepin-2-on-szár- 45 mazék kristályai kiválni kezdenének, ezután a lecsapott szennyezéseket szűréssel elkülönítjük és a szűrletből további bázis hozzáadása űtián leválasztjuk és elkülönítjük a tisztított 1-alkil-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiaze- 50 pin-2-on-vegyületet. A nyers benzodiazepin-származék oldására tehát normál vagy ennél töményebb, előnyösen 2—6 n koncentrációjú vizes sósavoldatot alkalmazunk. Normálnál hígabb vizes sósavoldatban 55 a benzodiazepin-származék nehezen oldódik, 6n koncentrációnál töményebb sósav alkalmazása sem célszerű, mert ez a benzodiazepin-származék hidrolízisét idézi elő. A találmány szerint 1 mól benzodiazepin-vegyülethez 2,5 mól vagy 60 annál több sósavat használunk. A benzodiazepin-vegyületet szobahőmérsékleten, keverés közben oldjuk fel. Ha a vizes-sósavas oldathoz égy bázist adunk, kicsapódnak a szennyezések. A találmány sze- 65 4 rinti eljárás során bázisként nátriumhidroxidot, káliumhídroxidot, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, báriumhidroxidot, ammóniát vagy más hasonlót, előnyösen nátriumhidroxidot és káliumhidroxidot használunk vizes oldatban. A bázis koncentrációja a vizes oldatban nem döntő jelentőségű, előnyösen azonban 2 n vagy annál nagyobb. A bázist keverés közben adjuk az oldathoz, miközben annak hőmérsékletét 0 és 20 °C között tartjuk. A bázis hozzáadását közvetlenül a benzodiazepin-származék kristályainak kiválása előtt szüntetjük meg. A kristálykiválás megindításához szükséges bázismennyiség a benzodiazepin-származéktól függ. Így például az 1 -metil-5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,á-benzodiazepin-2-on kristályai akkor kezdenek kiválni az oldatból, ha abban a sósav moláris mennyisége a benzodiazepin-származék moláris mennyiségének közel 1,2-szerese lesz. Ha a bázist addig adagoljuk az oldathoz, míg a sósav és a benzodiazepin-származék mólaránya eléri az 1,2—0,8, előnyösen az 1,3—2,0 értéket, akkor a szennyezéseket gyakorlatilag teljesen elválasztottuk az oldatból. Az l-ciklopropilmetil-5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tisztítása során annyi bázist adagolunk az oldathoz, hogy abban a sósav moláris mennyisége a benzodiazepin-származék moláris mennyiségének 5-szöröse legyen. A kivált szennyezéseket szűréssel választhatjuk el, előnyösen adszorbenssel, mint aktív szénnel, celittel vagy más hasonlóval történő kezelés után. A tisztított benzodiazepin-származék kinyerése végett a szűrletet egy bázissal, előnyösen ammóniával majdnem teljesen semlegesítjük, a keveréket egy megfelelő oldószerrel extraháljuk, majd eltávolítjuk az oldószert. A bázist előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben adjuk az oldathoz. Az extrakcióhoz oldószerként metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, benzolt, toluolt vagy más hasonlót használunk. A tisztított benzodiazepin-származékot kinyerhetjük a semlegesítés során kivált kristályainak kiszűrése útján is. A találmány szerinti eljárással igen egyszerűen és hatásosan lehet tisztítani és elszínteleníteni az l-alkil-5-fenil-7-klór-L3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékot. Amint azt az abban jártas szakemberek észrevehetik, az előbb leírt eljárás kivitelezhető más változatban is, így például a benzodiazepin-származék sósavas oldása megvalósítható a benzodiazepin-származék egy megfelelő oldószerrel, mint metilénkloriddal, kloroformmal, széntetrakloriddal vagy más hasonlóval készített oldatának sósavas extrakciója útján is. Az ilyen változatok és kiviteli módszerek nyilvánvalóak a tárgyat ismerő szakemberek számára; a találmány ezekre is kiterjed. A találmányt a következő példák világítják meg közelebbről a szabadalom oltalmi körének korlátozása nélkül. 2