161187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-hidroxi- 11 béta-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionok és származékaik előállítására

161187 3 -19-norpregn-4-én-3,20-diont adunk hozzá. A reakciókeveréket 15 percig 0—5 °C-on reagálni hagyjuk, majd 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Így 17a-acetoxi-ll/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk. 5 Az I általános képletű 17a-aciloxivegyületek a megfelelő szerkezetű III általános képletű 17a-aciloxivegyületek — ebben a képletben R és R' a fenti jelentésűek, és az alkilcsoport 1—6 szénatomot tartalmaz — erős savas hidrolízisé- 10 vei is előállíthatók. Ebben az esetben a hidrolízis során kiküszöbölődik a 20-ketál funkció, és létrejön a 3-keto-J4-csoport. Ez alkalmasan befolyásolható egy erős savval, például sósavval. Ilyenre példa 17a-acetoxi-3-metoxi-ll/?-metil-19- 15 -norpregna-2,5(10)-dién-20-on-20-etilén-ketál reagáltatása metanolban sósavval 17a-acetoxi-ll/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dion keletkezésével. Megjegyzendő, hogy ha a III képletben R hidrogénatomot képvisel, a kívánt 17a-hidroxive- 20 gyület is előállítható ezzel az erős savas hidrolízises módszerrel. Az I általános képletű 17a-hidroxivegyület előállításának további módszere a megfelelő szerkezetű 17a,20-dihidroxivegyületnek krómsa- 25 vas oxidálószerrel, pl. Jones-reagenssel való oxidálásából áll. (A Jones-reagens olyan vizes oldat, amely krómtrioxidra és kénsavra nézve 8n koncentrációjú.) Erre a reakcióra példa 17a,-20-dihidroxi-ll/?-metil-19-norpregn-4-én-3-on 30 reakciója dimetilformamidban Jones-reagenssel és mangán(II)klorid-tetrahidráttal 17a-hidroxi-1 l/?-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dion keletkezésével. 35 A 17a,20-dihidroxi-ll/?-metil-19-norpregn-4--én-3-onok hasznos kiindulási anyagai az I általános képletű 17a-hidroxi- és 17a-aciloxivegyületeknek, és előállíthatók már ismert kiindulási anyagokból, mint például 3-alkoxi-17a- 40 -etil-17/S-hidroxi-ll^-metilgona-l,3,5(10)triénből. Először az említett kiindulási anyagot például tionilkloriddal piridinben dehidratáljuk a megfelelő 17(20)-dehidro-vegyületté. Ezután ezt hidroxilezzük, előnyösen ozmiumtetroxiddal pi- 45 ridinben, majd az így kapott 17a,20-diolt Birchredukciónak vetjük alá, lítiumot használva redukálószerként cseppfolyós ammóniában. A kapott 2,5(10)-dién-3-enol-étert hidrolizálva a megfelelő 3-kéto-zí4 közbülső terméket kapjuk, és 50 ebből Jones-reagenssel oxidáció utján megkapjuk az I általános képletű 17a-hidroxi-terméket. Ebből acilezéssel a szintézis végtermékéhez, az I általános képletű 17a-aciloxi-vegyületekhez jutunk. Ennek a reakciósorözatnak szem- 55 léltető példája 17a-etil-ll/?-metilösztra-l,3,5(10)-trién-3,ll/?-diol-3-metiléter dehidratálása tionilkloriddal piridinben ll/í-metil-19-norpregna-1,3,5(10),17(20)-tetraén-3-ol-3-metiléterré, ennek hidroxilezése ozmiumtetroxiddal piridinben 11/?- 60 -metil-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-3,17a,20-triol-3-metiléterré, majd az így kapott vegyület Birch-redukciója lítium alkalmazásával cseppfolyós ammóniában ll/?-mé1;il-19-norpregna-2,5-(10)-dién-3,17a,20-triol-3-metiléterré„ ennek hid- 65 2 rolizálása híg sósavval metanolban a 17a,20-dihidroxi-ll^-metü-19-norpregn-4-én-3-onná. A megfelelő I képletű 17a-hidroxi- vagy 17a-aciloxi-vegyületeket szolgáltató erős savas hidrolízisre alkalmas kiindulási anyagok, a III általános képletű 3-alkoxi-lly5-meti|l-19-norpregna-2,5(10)-dién-20-on-20-etilén-ketál közbülső termékek az ll/í-metil-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-3,17a,20-trioí-3-metiléterből (készült a fent leírt módon) kiindulva állíthatók elő a következő reakciósorozatban. A 20-hidroxicsoportot a Birch-redukció előtt oxidáljuk, az így kapotl 20-ketocsoportot katalizáljuk, majd Birch-redukcióval előállítjuk a 17-hidroxi-vegyület kívánl kiindulási anyagát, vagy ebből még acilezésse! előállítjuk a 17-aciloxi-vegyületek kívánt kiindulási anyagát. Ennek a reakciósorozatnak szemléltető példája ll^-metil-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-3,17a,20-triol-3-metiléternek krómsavval és mangánkloriddal végzett oxidációja, a keletkezett 20-ketonnak etilénglikollal p-toluolszulfonsav jelenlétében való reagáltatása, az így kapott 20-etilénketál Birch-redukciója, és az esetleges ezt követő acetilezés a fent említett acetilklorid-antimonpentaklorid komplexszel és a ketál- és enoléter részeknek sósavval való hidrolizálása az említett 17a-acetoxi-ll/?-metil-19--norpregn-4-én-3,20-dionná. Az I képletű vegyületek 16-metilén-származékai általában 3-alkoxi-ll/?-metil-19-norpregna-l,3,5(10) 16-tetraén-20-onokból kiindulva állíthatók elő. Ezeket ä 16-dehidro-vegyületekel diazometánnal reagáltatva a megfelelő 16,17--[3',l'-(2'-pirazolino)]-származékokat kapjuk, majd ezeket magas hőmérsékleten pirolizálva a megfelelő 16-metil-16-dehidro-vegyületek kelet kéznek. Az utóbbi termékeket lúgos közegber egy persawal, például alkálilúgos hidrogénperoxiddal, peroxidálva, és a kapott 16a,17a-epoxidokat erős savval, például p-toluolszulfonsavval hasítva, a kívánt 16-metilén-17a-hidroxivegyületekhez jutunk. Ezeket a termékekel Birch-redukciónak alávetve a megfelelő 11^-metil-16-metilén-19-norpregna-2,50(10)-dién-3,17,-20-triol-3-alkiléterek keletkeznek, és ezek hidrolizálva, például sósavval metanolban, a megfelelő S-keto-^vegyületeket szolgáltatják. EJ utóbbi anyagok kiindulási anyagai a Jones-reagenssel végzett oxidációnak, amely mint fentebb említettük, a 17a-hidroxi-vegyületeket szolgáltatja, illetve acilezve a fentebb leírt modor a kívánt 17a-aciloxi-termékeket adja. Az I általános képletű 6-dehidro-vegyületel 17a-alkanoiloxi/hidr oxi-11 |ft-metil-l 9-nörpregn-4-én-3,20-dionból is előállíthatók a következő módszer szerint. A kiindulási vegyületet ismert módon átalakítjuk a megfelelő 3,5-dién-enoléterekké. így például egy ortohangyasav észterrel kezeljük, majd a megfelelő alkohollá reagáltatjuk, alkalmas hordozót, például izooktant felhasználva a képződött víz azeotróp eltávolítására, vagy az először említett szokásos módszerek egyike szerint megfelelő alkoholbó savas katalizátor jelenlétében készült alkiléter átészterezünk. Az így kapott 17a-alkanoiloxi