161187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-hidroxi- 11 béta-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionok és származékaik előállítására
161187 hidroxi-3-alkoxi-ll/S-metil-19-norpregna-3,5-•tfién-20-olnt ezután (előállítását lásd a•-3-194-803 számú amerikai szabadalmi leírásban) mangándioxiddal vagy 2,3-diklór-5,6-dicianobenzokinonnal oxidáljuk. A reakció szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például 15 és 60 °C között hajtható végre, és a reakcióidő 15 perc és 2 óra között változhat. Iners szerves oldószerek általában alkalmasak ebben a műveletben való használatra, különösen előnyös egy apoláris szerves oldószer, például benzol, toluol, xilol, metilénklorid vagy széntetraklorid. Az oxidáció eredménye a kívánt 17a-alkanoiloxi/ hidroxi-ll/?-metil-19-norpregna-4,6-dién-3,20--dion. Á fent említett enoléterek, nevezetesen a 17a-alkanoiloxi/hidroxi-3-alkoxi-ll/?-metil-19-norpregna-3,5-dién-20-onok szintén alkalmas kiindulási anyagai az I általános képletű 6a-metil-3zármazékoknak. Ezeket a 3,5-dién-3-alkilétereket Vilsmeier-reakciónak alávetve a megfelelő 5-iminum közbülső termékeket kapjuk, amelyek hidrolizálva a megfelelő 6-formiVvegyületet szolgáltatják. Ez a_ formilvegyület hidrogénnel (hidrogénező katalizátor jelenlétében) vagy alkálifém-bórhidriddel metanolbon vagy diboránaal a 6-hidroximetil-származékává redukálható. Ezt a 6-hidroximetil-származékot egyidejűen hidrolizálva és dehidrogénezve, például vizes ecetsavval vagy sósavval és metanollal, a megfelelő 6-metilén-vegyületet kapjuk. Ez utóbbi hidrogénezve a 6/?-metil-vegyületet adja, amely alkalmas savval az előállítani kívánt 6<x-metilszármazékká epimerizálható. A fent leírt reakciósorozatban kapott 6-formil-származék azonkívül redukálva, majd savval kezelve közvetlenül átalakítható a 3-keto-/f4-6a-metilvegyületté. Az eljárás további változata szerint a 16-metilén-származékot redukálószerrel, például palládium jelenlétében ciklohexénnel kezelve, majd ugyanabban a reaktorban megsavanyítva közvetlenül, a 6/?-metil-vegyület elkülönítése nélkül a 3-keto-/|4 -6a-metil-vegyülethez juthatunk. A 6-metil-6-dehidro-vegyületek az említett I általános képletű 6-metilén-származékokból alkalmas izomerizáló kezeléssel, például nátriumacetáttal, etanollal és palládiumszénkatalizátorral 1—24 óra alatt állíthatók elő. Az I általános képletű 6a-klór-vegyületekhez az említett 3,5-dién-3-alkilétereknek sósavval vagy sósav felszabadítására képes vegyülettel való kezelésével juthatunk. Más alkalmas vegyületek például alkálihipokloritok vagy N-klóramidok vagy -imidek, például N-klórszukcinimid, nátriumacetát, víz és ecetsav jelenlétében, előnyösen 0 °C körül, néhány órai reakcióidővel. A hipoklórossavas kezeléssel a megfelelő 6-klór-3-keto-/f4-származékhoz jutunk, és ebből erős ásványi savas epimerizálással víz kizárásával a. kívánt 6a-klór-származékot kapjuk. A savas kezelést előnyösen valamilyen szerves savban, például ecetsavban oldott vegyületre alkalmazzuk. Alkalmas erős ásványi savak például a vízmentes hidrogénklorid, a reakcióidő pedig több óra lehet 5 és 20 °C közötti hőmérsékleten. A 6-klór-6-dehidro-vegyületek háromféle ismert módszer szerint állíthatók elő. Az egyik módszerben az említett 6a-klór-3-keto-J4 -vegyületek a kiindulási anyagok. Ezeket a 6,7-5 -dehidro-kötésnek egy 3-keto-J4 -szteroid rendszerbe való bevezetésére alkalmas dehidrogénező szerrel dehidrogénezzük. Alkalmas ilyen szerek például szubsztituált kinonok, mint a2,3--diklór-5,6-dicianobenzokinon, 2,6-diklór-p-ben-. 10 zokinon, 1,4-naftokinon, p-tolukinon, p-benzokinon, 1,2-naftokinon vagy klóranil. Alkalmas oldószerek tercier butanol és xilol, valamint más iners szerves vagy szervetlen oldószerek. A kívánt ö-klór-J^-származékok a megfelelő 6-klór-15 -3-keto-zl4 -vegyületekből úgy is előállíthatók, hogy a fent leírt módszerek egyike szerint a megfelelő enolétert képezzük, majd ezt mangándioxiddal a megfelelő vegyületekké alakítjuk át. A 6-klór-6-dehidro-vegyületek ezenkívül 20 a megfelelő 3-keto-zf4 ' 6 -vegyületekből is előállíthatók. Ebben a műveletben a 3-keto-/J4 ' 6 -vegyületeket előbb a megfelelő 6os,7a-oxido-3-keto-#-vegyületté epoxidáljuk egy persavval, például monoperftálsavval, metilénklorid kloroform 25 és éter elegyében. Ezeket az epoxidokat azután egy hidrogénhalogenid elemeinek addicionálásával felnyitjuk. Ebben a reakcióban alkalmas oldószerek a kevés szénatomos alifás karbonsavak, ketonok, éterek és halogénezett szénhid-30 rögének vagy ezek keverékei, előnyösek ecetsav, propionsav, aceton, metilénklorid, kloroform és tetrahidrofurán. A hidrogénhalogenides kezelés eredményeképpen képződött 6^-klór-7a-hidroxivegyületet ezután szokványos dehidratálósze-35 rekkel dehidratálva a kívánt I képletű 6-klór-3-keto-#'6-vegyülethez jutunk. A különféle I általános képletű 6-dehidro-származékok előállítására a fentiekben ismertetett módszerek nemcsak az I képletű 17-aciloxi-szár-40 mazékok közvetlen előállítására alkalmasak, hanem a 17-hidroxi-vegyületek előállítására is amelyek felhasználhatók a 17-aciloxi-vegyületek kiindulási anyagaiként ennek a találmánynak az előnyös acilező eljárásában. 45 Azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyekben a 13/9-alkilcsoport egynél több szénatomot tartalmaz, dl-keverékek. Ezek a dl-vegyületek szétválaszthatok a d és 1 enantiomorfokra, egyik hidroxilcsoportjukat egy 50 kétértékű savanhidriddel, például borostyánkősavanhidriddel vagy ftálsavanhidriddel észterifikálva, és a megfelelő észtert egy optikailag aktív aminnal, például brucinnal, morfinnal, kininnel, kinidinnel, vagy sztrichninnel rezolválva. 55 A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Például hatásos havivérzést és ivarzást gátló (antiprogeszterogén és antiösztrogén) szerek. Az I általános képletű új vegyületek far-60 makológiai hatását jól szemlélteti a 17a-acetoxi-1 l/?~metil-l 9-norpregn-4-én-3,20-dion havivérzést gátló hatása nyúlon kipróbálva a Claubergpróbában 0,0002—0,05 mg-os szubkután adagokkal. Progeszteronhoz, mint standard anyag-65 hoz viszonyítva, a hatóképessége 10—20 . 103( 7 0 .
