161183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált piridazinok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VI. 05. Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1973. IV. 30. (SA-2101) 161183 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/04 ,.1 •>%»&*' Feltalálók: Er. Anderson Paul L., DenvUle, Dr. HouMhan William J., Dr. Manning Robert E., Mountain Lakes, vegyészek, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Sandoz Ag., Basel, Svájc Eljárás szubsztituált piridazinok előállítására A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szubsztituált piridazinok előállítására. Ebben a képletben Rí és Ra azonosak vagy különbözők lehetnek, és olyan 3—5 szénatomos alkenilcsoportot jelentenek, amelyben a kettős- 5 kötés nem indulhat ki a nitrogénatommal szomszédos szénatomból. A találmány értelmében úgy jutunk az I általános képletű vegyületekhez, hogy II általános képletű vegyületeket — ebben a képletben 10 Rjés R2 a fenti jelentésűek, és X klór- vagy brőmatomot jelent — hidrazinnal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás például a következőképpen hajtható végre: II általános képletű vegyületeket 20 °C és a 15 reakciókeverék forrási hőmérséklete között, előnyösen 80 és 115 °C között hidrazinnal reagáltatunk, oldószerként vagy a hidrazin feleslegét vagy egy iners szerves oldószert, például metanolt vagy etanolt, alkalmazva. Hidrazinfelesleg 20 jelenlétének az az előnye, hogy megköti a reakció közben felszabaduló hidrógénkloridot vagy hidrogénbromidot. Az így kapott I általános képletű vegyületek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. A szabad bázisok ismert 25 módon átalakíthatók savaddíciós sóikká és viszont. A kiindulási anyagokként használt II általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy 3,6-diklórpiridazint vagy 3,6-dibrómpiri- 30 dazint egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben Rí és Ra a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben vagy ha a III általános képletű aminfolyadék, annak feleslegében reagáltatunk. A reakciót előnyösen 0 °C és a reakciókeverék forrási hőmérséklete, célszerűen 50 és 100 °C között hajtjuk végre. Alkalmas iners szerves oldószerek például a kevés szénatomos alkanolok, mint a metanol, etanol vagy izopropanol, azonban sem az oldószer, sem a reakcióhőmérséklet nem döntő. Ha a II általános képletű vegyületeket szabad bázisként kívánjuk előállítani, akkor a reakciókeverékhez egy bázist, például nátriumhidroxidot, kell hozzáadni. Az így kapott II általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon különítjük el, majd adott esetben tisztítjuk. 3,6-Diklórpiridazin, 3,6-dibrómpiridazin és a III képletű aminők ismert vegyületek és az irodalomban leírt módszerek szerint állíthatók elő. A találmány szerint előállított I általános képletű piridazinok kitűnnek értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal, és ezért gyógyszerként használhatók. Különösen előnyös e vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása. Ez kitűnik például az A. Grollmann módszerének [Proc. Soc. Exptl. Bíol. Med. 57, 102 (1944)] alkalmazásával végzett kísérletekből, amikor a hatóanyagot renalis hipertenzióban szenvedő 161183