161183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált piridazinok előállítására

161183 patkányoknak adtuk be, majd a vérnyomást a farkuk végén lévő ütőérben közvetve, pneumatikus pulzusátvivővel mértük. Ennélfogva a találmány szerinti eljárással készült vegyületek vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatók. 5 Ezenkívül az I általános képletű vegyületeknek étvágycsökkentő hatása is van. Ez kitűnik például patkányokon végzett kísérletekből, amikor a hatóanyag beadása után a hatást Randall és munkatársai korlátlan táplálékfelvétéli mód- 10 szerével [J.P.E.T., 229, 163 (I960)] mértük. A vegyületek ennélfogva étvágycsökkentő szerekként is alkalmazhatók. Ha a fent említett vegyületeket vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazzuk, akkor a napi 15 adag kb. 75—400 mg, viszont étvágycsökkentő szerekként való alkalmazásuk esetén a napi adag kb. 50—200 mg. Előnyösen naponta 2—4-szer adunk be 19—200 mg, illetve 12,5—125 mg hatóanyagot tartalmazó egyes adagokat, vagy 20 retard alakban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállítható, alkenilaminocsoporttal szubsztituált piridazinokhoz molekulaszerkezetileg legközelebb álló ismert vegyületek a 687 835 számú belga szaba- 25 dalmi leírásban közölt, a 3-helyzetben egy vagy két alkil-, hidroxialkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot vagy egy heteror. ciklusos csoportot hordó 6-hidrazino-piridazinok. Ezekhez képest az új vegyületek jobb vérnyo- 30 máscsökkentő hatásukkal és különösen kisebb, harmadolyan toxicitásukkal tűnnek ki. Az I általános képletű vegyületek a fent említett célokra farmakológiailag elviselhető savaddícisós sóik alakjában alkalmazhatók. Ezek 35 a sók ugyanolyan hatásosak, mint a szabad bázisok, és a szabad bázisoknak alkalmas savval való reagáltatásával állíthatók elő. Alkalmas sók például ásványi savak sói, mint a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok stb., továbbá 40 szerves savak sói, mint a szukcinátok, benzoátok, acetátok, p-toluolszulfonátok, benzolszulfonátok stb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy pero- 45 ralis vagy parenterális alkalmazásra szánt készítmények alakjában használhatók. Perorálisan tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók vagy oldatok, parenterálisan injekciós oldatok vagy szuszpenziók alakjában adhatók be. 50 Előnyös tabletta összetétel a következő: 3-diallilamino-6-hidrazino-piridazin-dihidroklorid 10 sr. 55 tragant 2 sr. tejcukor 79,5 sr. kukoricakeményítőpor 5 sr. talkum 3 sr. magnéziumsztearát 0,5 sr. 60 A következő példák szemléltetik az eljárás gyakorlati végrehajtását, azonban a találmány terjedelmét nem kívánjuk ezekre korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 3-Diallilamino*-6-hidrazino-piridázin a) 6~Klór-3-diallilamino-piridazin 29,7 g 3,6-diklórpiridazinnak 250 ml etanollal készült jégfürdőben lehűtött oldatához lassan keverés közben hozzáadunk 38,8 g diallilamint. A kapott reakciókeveréket visszafolyatás közben 118 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 300 ml vizet és 35 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk. A keveréket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Éter és pentán 1:1 arányú keverékéből átkristályosítva 6-kIór-3-dialjlilamino-piridazint kapunk. Olvadáspontja 43—46 °C. Hozam 45—76%. b) 3-Diallilamino-6-hidrazÍTio-piridazin 20 g 6-klór-3-diallilamino-piridazinhoz lassan keverés közben hozzáadunk 214 ml 97%-os hidrazinqidatot. A piridazinszármazék feloldódása után a keveréket 16 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 250 ml vizet. A maradékot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott olajat 200 ml metanolban oldjuk, és az oldatot hidrogénklorid-gázzal átöblítjük. Ezután aktív szénnel derítjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott teírméket metanol és éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, szűrőn elválasztjuk, és metanol és éter 1:1 arányú elegyéből ismét átkristályosítjuk. Az így kapott 3-diallilamino-6-hidrazino-piridazin-dihidroklorid 211—214°-on olvad. Hozam 16—55%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új szubsztituált piridazinok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben Rí és Ra azonosak vagy különbözők lehetnek, és olyan 3—5 szénatomos alkenilcsoportot jelentenek, amelyben a kettőskötés a nitrogénatommal szomszédostól eltérő szénatomból indul ki — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek, és X klór- vagy brómatomot jelent — hidrazinnal reagáltatunk, majd adott esetben az így kapott I általános képletű terméket savval kezelve átalakítjuk savaddíciós sójává. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-diallilamino-6-hidrazino-piridazin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy 6-klór-3-diallilamino-piridazint hidrazinnal reagáltatunk, és az így kapott 3-diallilamino-6-hidrazino-piridazint adott esetben savval kezelve átalakítjuk savaddíciós sójává. 1. rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. Győr-Sopron megyei Nyomda V. Soproni üzeme, 73.10013