161179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2(1H)-kinazolinonok előállítására

15 választjuk el, hanem tisztítatlan alakban, például olajként, közvetlenül felhasználjuk a további gyűrűzárási reakcióhoz. A XXVII általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Egyik előnyös előállítási eljárás abban áll, hogy IV általános képletű vegyületeket alkalmas iners szerves oldószerben nátriumbórhidriddel redukálunk [G. N. Walker: J. Org. Chem. 27, 1929 (1962)]. Az u) pont szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt XXVIII általános képletű vegyületek vagy már ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Egy előnyös eljárás abból áll, hogy XXIX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R°2, R és R' a fenti jelentésű — magasabb hőmérsékleten karbamiddal reagáltatunk. A reakciót célszerűen 50 és 250 C°, előnyösen 100 és 200 C° között, vagy iners szerves oldószerben, például egy aromás oldószerben, mint a benzol vagy a toluol, vagy oldószer nélkül végezzük. Célszerűen iners gázatmoszférában, például nitrogénben, hajtjuk végre a reakciót. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R° amino-, N-alkilamino-, N-dialkilamino- vagy N-morfolinocsoportot jelent, savaddíciós sóikként is előállíthatók. Savaddíciós sók képzésére sósav, fumársav, maleinsav, hangyasav, ecetsav, szulfonsavak és maionsav bizonyultak alkalmasnak. A találmány szerinti előállított új I általános képletű vegyületek rendkívül kedvező farmakodinamikus hatásukkal tűnnek ki. Mint a patkányok karragénnel indukált ödémapróbájának eredménye mutatja, az új vegyületeknek nagyon kedvező gyulladásgátló hatása van. A napi adag 20—2000 mg lehet, ezt előnyösen naponta többször (2—4 alkalommal) 5—1000 mg-os adagokban vagy retard formában adjuk be. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyszerként magukban vagy megfelelő gyógyszerkészítményként perorálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszerkészítményekké a vegyületeket szerves vagy szervetlen, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal készítjük ki. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R° amino-, N-alkilamino-, N-dialkilamino- vagy N-morfolinocsoportot jelent, savaddíciós sóik alakjában is alkalmazhatók, amikor is a sók a szabad bázisokkal azonos hatékonyságúak. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R' izopropilcsoportot jelent. Ha az I általános képletben R, R°, Y vagy Y1 alkil-, illetve alkoxicsoportot jelent, az alkil-, illetve alkoxicsoportok 1—3, illetve 1 vagy 2 szénatomosak. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítása nincs leírva, vagy már ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Ezeknek a kiindulási vegyületeknek az előállítása a 714 568; 723 041 és 728 869 számú belga szabadalmakból és a 16 lajstromszámú (alapszám: S A-I 973) szabadalom leírásából ismeretes. A következő példák megvilágítják az eljárást anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. 5 A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, az értékek korrigáltak. 1. példa 1 -Izopropil-7-metü-6-nitro-4-fenil-2(l H)~ kinazolinon 10 a) 4-Metil-2-izopropilaminobenzofenon 7 g 4-metil-2-aminobenzofenon, 6,35 g nátriumkarbonát és 18,8 ml 2-jódpropán keverékét visszafolyatás és keverés közben 3 napig forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 200 ml 15 benzollal hígítjuk, és 2—2 ízben vízzel és vizes konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és a benzol teljes eltávolítására vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga olajat kb. 10 ml 20 metilénkloridban oldjuk és alumíniumoxidon (kb. 400 g), metilénklorid-eluens alkalmazásával oszlopkromatografálással szétválasztjuk. Az első frakciót a metilénklorid eltávolítására vákuumban bepárolva 4-metil-2-izopropilaminobenzofe-25 nont kapunk sárga olaj alakjában. b) l-Izopropil-7-metü-4-fenü-2(lH)kinazolinon 5,9 g 4-metil-2-izopropilaminobenzofenon, 13,9 g uretán és 500 mg cinkklorid keverékét 1,5 óra 30 hosszat 190°-on melegítjük. Ezután további 7 g uretánt és 250 mg cinkkloridot adunk hozzá, és a hőmérsékletet további 2,5 óra hosszat 190°-on tartjuk. A kapott keveréket 100°-ra hűtjük, és kloroformmal hígítjuk. Ezután leszűrjük, és a 35 szűredéket először vízzel, majd vizes konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és a kloroform eltávolítására vákuumban bepároljuk és az így kapott olajos maradékot kb. 20 ml me-40 tilénkloridban oldjuk. Az oldatot 40 ml etilacetáttal hígítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kikristályosodó l-izopropil-7-metil-4-fenil-2(lH)kinazolinon olvadáspontja 137—138°. c) 1 -Izopropil-7-metil-6-nitro-4-fenil-2(l H)-45 kinazolinon 13,9 g l-izopropil-7-metil-4-fenii-2(lH)-kinazolinonnak 50 ml tömény kénsavval készült oldatához 0—5°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,07 g káliumnitrátnak 15 ml tömény kénsawal 50 készült oldatát. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 óra hosszat keverjük, és jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 100 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszul-55 fáton megszárítjuk. A keveréket leszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml etilacetátból átkristályosítva 1-izopropil-7-metil-6-nitro-4-fenil-2(lH)-kinazolinont kapunk. Olvadáspontja 192—194°. 60 2. p é 1 d a 6-Dimetilamino-l-izopropil-7-metil-4-fenil-2-(lH)-kinazolinon 8 g l-izopropil-7-metil-6-nitro-4-fenil-2(lH)kinazolinonból, 8 g Raney-nikkelből 200 ml me' 65 tanolban, 100 ml dioxánból és 20 ml 37%-os 8