161178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinium-sók előállítására
161178 6 ban alkalmazhatjuk. A savat célszerűen kis adagokban folyamatosan adjuk a reakcióelegyhez. Ilyen módon a reakció lefolyása sima lesz, nem jönnek létre mellékreakciók, s a termelés a végtermékre nézve jobb lesz. " A találmány szóban forgó foganatosítási módjánál bizonyos esetekben előnyös, ha vízmentes reakcióközegben dolgozunk; ilyen esetekben célszerűen vízmentes oldószert és savat alkalmazunk. 1° A találmány szóban forgó foganatosítási módjánál a reakció időtartamának nincs döntő jelentősége. A reakciót oldószer nélkül előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy a reakcióelegyet kb. 120— 150 C° hőmérsékletre hevítjük; oldószer alkal- 15 mazása esetén célszerűen az oldószer forrási hőmérsékletén dolgozunk. A (III) általános képletű benzodiazepin-származékot és á (IV) képletű reagenst általában ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk; a rea- 20 gensből felesleget véve a reakcióban jobb termelés érhető el. Célszerűen a kiindulási anyagnál és a reagensnél nagyobb mennyiségű savat alkalmazunk. A reakció időtartama tág határok közt változ- 25 hat az alkalmazott kiindulási anyagoktól, a hőmérséklettől és savtól stb. függően; a szóban forgó reakció általában 10—30 órát vesz igénybe. Ha a reakcióelegyben kis mennyiségű jodid — például nátrium jodid és kálium jodid —van 30 jelen, akkor a reakcióidő gyakran jelentősen lecsökken. A reakció befejeződése után a kívánt terméket szokásos módon különíthetjük el a reakcióelegyből. Így például, ha a reakció során nem alkal- 35 máztunk oldószert, akkor a reakcióelegyet valamely alkalmas szerves oldószerben — például kloroformban — átkristályosítva tiszta végterméket állíthatunk elő. Ha a reakciót oldószerben valósítottuk meg, akkor a tiszta végtermék el- 40 különítésére az oldószert a reakcióelegyből desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékot megfelelő oldószerből, például kloroforméter elegyből átkristályosítjuk. A továbbiakban az oltalmi kör korlátozása 45 nélkül a találmány szerinti eljárás bemutatására példákat ismertetünk. Az 1—15. példában a találmány szerinti eljárás a) pont szerinti foganatosítási módját ismertetjük, azaz az (I) általános képletű benzodiaze- go pinium-sók (II) általános képletű benzodiazepinszármazékokból történő előállítását. A IS—27. példában a találmány szerinti eljárás b) pont szerinti foganatosítási módját mutatjuk be, azaz az (I) általános képletíi benzodiaze- 55 pinium-sók (III) általános képletű benzodiazepinszármazékokból történő előállítását. A találmány szerinti eljárást vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) reakcióábra szemlélteti. A képletekben R1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, X és Z g0 jelentése egyezik a fent megadottakkal. 1. példa 7-klor-5-fenil-2-oxo-4-(2-Kidroxi-etil)-2,3-di-Mdro-lH-l,4-benzodiazepinium-kl0rid 4,8 g 7-klór-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4- 65 benzodiazepino[5,4-b]oxazolidin-2-on 100 ml benzollal készült oldatába 40 C° alatti hőmérsékleten száraz sósavgázt vezetünk be. A kivált csapadékról a benzolt dekantálással eltávolítjuk, a csapadékot benzollal kétszer-háromszor mossuk, majd szárítjuk. Ilyen módon 243 C°-on olvadó sárga kristályos anyag formájában a fenti végterméket kapjuk, az elméletnek megfelelő hozammal. 2. példa 7-klór-5-fenil-2-oxo-4-(2-hidroxi-n-propü)-2,3--dihidro-lH-l,4-benzodiazepinium-klorid Az 1. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként 7-klór-5-fenil-5'-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepino [5,4-b] oxazolidin-2-ont alkalmazunk és így az elméletivel egyező hozammal a fenti végterméket kapjuk. Az anyag 160 C° körül viszkózussá válik, 237 C°-on habzás közben bomlik. 3. példa 7-klór-l-(4-klőr-benzil)-5-fenil-2-oxo-4-(2--hidroxi-n-propü)^2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinium-klorid Az 1. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként 7-klór-l-(4-klór-benzil)-5-fenil-5'-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepino[5,4-b]oxazolidin-2-ont alkalmazunk és így az elméletivel egyező hozammal a fenti végterméket kapjuk. Az anyag kb. 140 C°-on olvad meg, ennél magasabb hőmérsékleten habzás közben fokozatosan elbomlik. 4. példa 7-bróm-5-fenil-2-oxo-4-(2-hidroxi-etü)-2,3--dihidro-lH-l,4-benzodiazepinium-klorid Az 1. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként 7-bróm-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepino [5,4-b] oxazolidin-2-ont alkalmazunk és így az elméletivel egyező hozammal a fenti végterméket kapjuk. Az anyag 160 C° körüli viszkózussá válik, 231 C-on habzás közben elbomlik. A fenti példa szerint dolgozunk, de sósav helyett hidrogénjodidot alkalmazunk; így 7-bróm-5-fenil-2-oxo-4-(2-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-lH-1,4-benzodiazepinium-jodidot kapunk, ugyancsak az elméletivel egyező hozammal. Az anyag 150—160 C°-on viszkózussá válik, 245 C°-on elbomlik. 5. példa 7~klór-5-(2-klór-fenil)-2-oxo-4~(2-hidroxi-etü)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepiniwm-klorid Az 1. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepino [5,4-b] oxazolidin-2-ont alkalmazunk és így az elméletivel egyező hozammal a fenti végterméket kapjuk. A sárga kristályos anyag kb. 170 C°-on viszkózussá válik, kb. 197 C°-on elbomlik. 6. példa 7-klór-5-(4-nitro-fenü)-2-oxo-4-(2-hidroxi-n-própil)-2,3-dihidro-l H-l ,4-benzödiazepinium-klorid Az 1. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként 7-klór-5-(4-nitrofenil)-5'-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-lH-l,4-benzodiazepino[5,4-b]-3
