161175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav- származékok előállítására
I 13 -klór-fenil-3-metil-borostyánkősavas dimetilésztert feloldunk 17 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 1,6 ml metanolban oldott nátriummetilátot (az oldat elkészítése végett 1,71 g fémnátriumot feloldunk 50 ml metanolban) és az 5 elegyet 2 óra hosszat 100 °C-on tartjuk. Visszahűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban szárazra pároljuk a reakcióelegyet. A maradékot felvesszük 30 ml desztillált vízben, melyhez 1,2 ml 2 normál sósavat adtunk, a vizes oldatot me- 10 tilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal víztelenítjük és vákuumban bepároljuk; a visszamaradt anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, a szilikagél-oszlopot 75 térfogatrész éter és 25 tér- 15 fogatrész petroléter keverékével eluáljuk. A leoldott anyagokból az oldószereket lepároljuk. A visszamaradó szürkéssárga kristályhalmaz az alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenil]-ecetsavas-metilészter; súlya 200 mg. A kris- 20 tályok jól oldódnak kloroformban, metanolban, éterben és metilénkloridban, nem oldódnak vízben. Olvadáspontjuk 78 °C, a kitermelés 30%. Elemzés: C15 H 19 C10 3 = 282,78 Számított összetétel: C = 63,71%; H = 6,77%; 25 Cl =12,54%; Mért összetétel: C = 63,5%; H = 6,6%; Cl = 12,8%; Infravörös színkép kloroformban; Kimutatható az aromás-gyűrű és az éteres- 30 oxid-kötés jelenléte, továbbá egy karbonil-csoportnak megfelelő sáv, mely az észter jelenlétének tulajdonítható. Tudomásunk szerint e vegyületet még nem írták le az irodalomban. 35 D. lépés: alfa-metü-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3--klór-fenil]-ecetsav Bemérünk 145 mg alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-f enil] -ecetsav-metilésztert, 1,5 mg etanolt és 0,15 mg 48 °B-s káliumhidroxidot. 40 A bemért keveréket 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük 2 ml desztillált vízben. Az így kapott alkálisó-oldatot 0,15 ml sósav hozzáadásával megsavanyít- 45 juk, pH = l-ig, csapadék válik ki, melyet metilénkloriddal extrahálunk; a metilénkloridos fázist desztillált vízzel mossuk, míg a mosóvíz semleges nem lesz, ezután a metilénklorid-oldatot nátriumszulfáttal víztelenítjük és vákuum- 50 ban szárazra pároljuk; 130 mg nyerstermék marad vissza, melyet 1/2 ml izopropiléterben elpépesítünk, lecentrifugálunk, a leszűrt anyagot izopropiléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A termék az alf ametil- [4-(4'-tetrahidro- 55 piranil)-3-klór-fenil]-ecetsav színtelen kristályok formájában; súlya 44 mg. A kristályok jól oldódnak metilénkloridban és lúgos oldatokban, gyengén oldódnak izopropiléterben és vízben oldhatatlanok. Olvadáspontjuk 121 °C. 60 Elemzés: C14 H 17 C10 3 = 268,74 Számított összetétel: C = 62,57%; H = 6,37%; Cl= 13,19%; Mért összetétel: C = 62,5%; H = 6,2%; Cl = 13,1—13,2%; 65 14 Infravörös színkép kloroformban: Éteresoxid-kötés jelenléte kimutatható, aromás-gyűrű jelenléte kimutatható. Tudomásunk szerint e vegyületet még nem írták le a szakirodalomban. 3. példa alfa-metü-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenil]-ecetsav E termék szintén előállítható a következő eljárással: A. lépés: alfa-hidroxi-alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenil]-acetamid 5 ml ciánhidrogént lehűtünk 0 °C-ra, hozzáadunk egy oldatot, mely 5 ml piridinből és 5 g 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-acetofenolból áll (az 1. példa D. lépésénél előállított termék); + 5 °C-on 16 óra hosszat keverjük; hozzáadunk 55 ml tömény sósavat, majd 25 ml étert és az oldaton 24 órán keresztül hidrogénkioridgázt áramoltatunk át; az átáramoltatás szobahőmérsékleten történik, közben az oldatot keverjük. A reakció-elegyet ezután jégre öntjük, a kivált csapadékot 10% metilénkloridot tartalmazó éterrel extraháljuk, az éteres oldatot először vízzel mossuk, majd nátriumhidrogénkarbonáttal telített vízzel és vízzel végül addig mossuk, míg a mosóvíz semleges nem lesz. A semlegesre mosott éteres oldatot nátriumszulfáttal víztelenítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot összekeverjük 50 ml izopropiléterrel, a pasztát szobahőmérsékleten kevergetjük, inig ki nem kristályosodik, a kristályokat lecentrifugáljuk, izopropiléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A keletkezett termék 2,7 g alfa-hidroxi-alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenil]-acetamid. Szürkéssárga kristályok, melyek jól oldódnak alkoholokban, kevésbé oldhatók metilénkloridban és oldhatatlanok vízben. Olvadáspontjuk 135 °C. Az így kapott anyagot a következő lépésben használjuk fel. Infravörös színkép (Nujol): Karbonil-csoport jelenléte 1680 cm-1 -nél. Aromás-gyűrű jelenléte. Abszorpció 3 mikronnál (-OH/NH2 -) Tudomásunk szerint e vegyületet még nem írták le a szakirodalomban. B. lépés: Alfa-hidroxi-alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranü)-3~klór-fenil]-ecetsav 3,4 g nátriumkarbonátot feloldunk 34 ml víz és 34 ml etanol keverékében, hozzáadunk 2,7 g alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenilacetamidot. A keveréket 18 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk; az etanolt légköri nyomáson ledesztilláljuk, az oldatot melegen szűrjük, a szűrletet lehűtjük szobahőmérsékletre és 45 ml 2 normál sósav hozzáadásával pH = l-re állítjuk be. Az elegyet 4-szer egymás után extraháljuk metilénkloriddal, a metilénkloridos fázisokat egyesítjük és vízzel addig mossuk, míg a mosóvíz semleges nem lesz. A metilénkloridos oldatot ezután nátriumszulfáttal víztelenítjük és vákuumban bepároljuk. A keletkezett anyag 2,7 g alfa-hidroxi-alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-f enil] -ecetsav, mely 7
