161175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav- származékok előállítására
3 .*-... .-•'.- -:."-' riás szerekre és gyulladásellenes-analgetikus szerekre. A három utóbbi csoport tagjai hatástanilag lényegesen különböznek egymástól. Egyesek gyógyhatása gyors, de kevésbé állandó, mások 5 hatása, így pl. az antimaláriás szereké csak több hetes kezelés után alakul ki, de hatása hosszabb ideig tart. Gyorsabb hatású és általánosabb alkalmazhatóságuk következtében a gyulladásellenes-anal- 10 getikus szerek a legalkalmasabbak reumatikus panaszok kezelésénél. Az újabb farmakológiai kutatások eredményeként mind aktívabb gyógyszerek kerültek forgalomba, ennek következtében azokból mind kisebb napi adagokra van 15 szükség és a vérben mind alacsonyabb szintet kell belőlük tartani. Magától értetődően a gyógyszeres kezelés terén elért haladás nemcsak ezekben a számokban mutatkozik meg. A terápikus gyakorlatban a reuma- 20 ellenes szerek használata gyakran olyan mellékhatásokkal is járt, melyek nincsenek kapcsolatban gyulladást csökkentő hatásukkal. A mellékhatások kialakulásának egyik alapvető oka az, hogy ezeket a gyógyszereket általában nagy dó- 25 zisokban és hosszú időn át alkalmazzák. Természetes, hogy az e területen szóba jöhető gyógyszereknek nem lehet toxikus hatásuk és nem okozhatnak túlérzékenységet. Domenjoz a „Chimie Thérapeutique II" (1967) 30 285. o.-án megjelent cikkében (Aspects de la chimiothérapie antirhumatismale) kifejti, hogy a jelenleg kapható gyógyszereknél a „jó" elviselhetőség és a „gyenge toxicitás" követelmény csak részben van kielégítve. 35 Más szóval e gyógyszereket nem azért kritizálják, mert hatásuk nem lenne kielégítő, hanem gyakori mellékhatásaik miatt, melyek néha súlyos formát is öltenek. Ez az oka annak, hogy e területen a kutatás 40 mindjobban olyan szerek felé irányul, melyek jobban el viselhetők és elsősorban olyan szerek felé, melyeknél a gyulladást gátló és a toxikus dózis egymástól sokkal távolabb van, mint a jelenlegi gyógyszereknél. 45 Nagy fontosságú tehát az, hogy olyan új, igen aktív gyulladást gátló vegyületekkel rendelkezzünk, melyeket csak kis dózisokban szükséges adagolni, hogy még hosszan tartó kezelés esetén se okozzanak toxikus tüneteket, ne változtassák 50 meg a vérképet és főként ne legyenek károsak sem a gyomor, sem a bélrendszer nyálkahártyájára. Az említett problémák összességére kezdeti megoldást jelent az I általános képletű vegyület- 55 csoport, mely gyulladásgátló-analgetikus hatású. E szerek hatása igen aktív, kis dózisokban alkalmazhatók és a szervezet jól tűri őket. Általános alkalmazásuk történhet perorálisan, transzkután vagy rektálisan. Helyi kezelés ese- 60 tén szokásos módon kell alkalmazni a bőrön vagy a nyálkahártyán. E termékek a szokásos kiszerelési formákban felhasználhatók, mint injektálható oldatok vagy szuszpenziók, ampullázva vagy többszöri fel- 65 -. e-, ••4. használásra alkalmas üvegcsékben, tablettázva, bevont tablettaként, kapszulákban, szirupokban, szuppozitóriumokban és kenőcsökben.A szokásos adagolás e szereknél felnőttek esetében napi 10 mg és 200 mg között van, attól függően, hogy a kezelés milyen formában történik. Kiszerelésük, így az injektálható oldatok vagy szuszpenziók előállítása, a tabletták, a bevont tabletták, a kapszulák, a szirupok, a szuppozitóriumok és a kenőcsök gyártása a szokásos módszerekkel történik. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol X' jelentése oxigén- vagy kén-atom — acilezőszerrel reagáltatjuk Lswis-sav jelenlétében. A kapott III általános képletű vegyületet — ahol X' jelentése a fenti és Z2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — nitráljuk. A keletkező IV általános képletű vegyületet — ahol X'j jelentése oxigén-atom, szulfoxid- vagy szulfon-csoport és Z2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — redukáljuk. Az így kapott V általános képletű vegyületet — ahol X' jelentése a fenti és Z2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — diazotáljuk és diazóniumsó — közbenső vegyületen keresztül a VI általános képletű halogén-származékká alakítjuk — ahol X', Z2 és Hal jelentése a már megadott —. És a) abban az esetben, ha a VI általános képletű vegyületben Z2 metil-csoportot képvisel, úgy vízmentes közegben kénnel és valamely szekunder vagy primer aminnal vagy ammóniával reagáltatjuk, majd a keletkező tioamidot savas vagy lúgos hidrolízisnek vetjük alá, az így keletkező I általános képletű vegyületet — ahol X" oxigén- vagy kén-atomot jelent és Zt és Z 2 hidrogén-atomokat képviselnek — adott esetben alkilezzük oly módon, hogy először alkilészterré alakítjuk, majd az alkilésztert vagy a) bázikus vegyülettel, pl. alkálihidriddel, alkáliamiddal vagy bázikus dialkilamiddal kezeljük, azután 1—4 szénatomos alkilhalogeniddel reagáltatjuk, vagy ß) az alkilésztert bázikus vegyület, pl. alkálialkoholát, alkálamid vagy alkálhidrid jelenlétében alkil-oxaláttal reagáltatjuk, azután 1—4 szénatomos alkilhalogeniddel kezeljük. Az így kapott VII általános képletű vegyületet — ahol Z2 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent és X" jelentése oxigén- vagy kén-atom — vízmentes közegben bázikus vegyülettel, pl. alkálialkoholáttal vagy alkáliamiddal reagáltatjuk és az a) vagy ß) szerint kapott VIII általános képletű észtert — ahol X" jelentése megegyezik a VII képletben megadottal és Z1 és Z 2 jelentése azonos az I képletnél megadottal — elszappanosítjuk. b) Valamely VI általános képletű vegyületet — ahol X', Hal és Z2 jelentése a már megadott jelentésű —•' ciánhidrogénnel reagáltatunk, a keletkező IX általános képletű ciánhidrinvegyületet — ahol X', Z2 és Hal a VI általános képletű vegyületnél megadott jelentésű — hidrolizáljuk, az így kapott X általános képletű Sav-származékot — ahol X', Hal és Z2 megegye-2
