161173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inzulin-származékok előállítására
161173 4 letek oldatait ennek megfelelően hosszabb időn át beadhatjuk anélkül, hogy nekrózis lépne fel, vagy az injekció beadásának helyén gyulladásos szövetkeményedés alakulna ki. Összefoglalásképpen megállapíthatjuk, hogy a 5 találmány szerinti eljárással előállított vegyületek progresszív hatású, fontos vércukorszintcsökkentő gyógyszerek. Intravénás alkalmazás esetén hatásuk nagyságrendileg ugyanolyan gyorsan jelentkezik, mint az inzuliné, intramusz- 10 kuláris vagy szubkután adagolás esetén hatásuk hosszantartó, és nagymértékben enyhítik a hipoglükémiás csúcsot. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a cukorbaj és szövődményei, így a dia- 15 betikus kóma, a diabetikus vagy más eredetű acidózis, továbbá a vészes lefogyás kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek továbbá eredményesen használhatók fel a cukor-lipoid anyagcsere zavaraival 20 összefüggő anyagcsere-rendellenességek kezelésére, ugyanis elősegítik a cukorszerű anyagok teljes lebontását a szervezetben. A vegyületek a cukorszerű anyagok, és ennek következtében a lipoidok asszimilációját, ezzel együtt a táplált- 25 ságot javítják. Az (I) általános képletű vegyületek, és a megfelelő szabad fehérjék továbbá a lipoid-fölösleggel, vagy egyéb tünetekkel járó kóros elhízás kezelésére is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított ve- 30 gyületek az ideggyógyászatban a skizofrénia sokkos kezelésére használhatók fel. A vegyületek külsőleg alkalmazva, pl. visszeres fekélyek és nehezen gyógyuló sebek kezelésére, valamint a sebfelületek regenerálódásának 35 meggyorsítására használhatók fel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton adhatjuk be, vagy bőrfelületek helyi kezelésére alkalmazhatjuk. 40 Az (I) általános képletű vegyületeket és a megfelelő szabad fehérjéket ampullázott injiciálható oldatokká, tartályonként több dózisegységet tartalmazó oldatkészítményekké, felhasználás előtt megfelelő oldószerben feloldandó steril po- 45 rokka, kenőcsökké, helyileg alkalmazható hintőporokká vagy permetekké alakíthatjuk. A találmány szerint előállított vegyületeket az adagolás módjától függően különböző dózisokban adhatjuk be. A vegyületeket rendszerint a 50 természetes inzulinnal azonos nagyságrendű dózisban alkalmazzuk. Felnőttek kezelésére előnyösen napi 0,1—0,5 egység/kg mennyiségű hatóanyagot használhatunk fel. A találmány szerinti eljárással előállított ha- 55 főanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket — pl. injiciálható oldatokat, steril porkészítményeket, kenőcsöket, helyileg alkalmazható hintőporokat — önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. 60 A polipeptid-vegyületek megnevezésére magyar szabályozás nincs, ezért a következőkben az angol és francia irodalomban használatos nomenklatúrát [lásd: J. Biol. Chem. 241, 2491 (1966); Biophys. Acta 121, 1 (1966)], továbbá a 65 természetes peptidek szintetikus variánsaira vonatkozó, a I. U. P. A. C. által jóváhagyott nomenklatúrát [Biochemistry 6, 1, 362 (1967)] követjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő szabad fehérjék abban különböznek az 1.157.528 sz. angol szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektől, hogy az új vegyületek amino-csoportjai teljesen blokkoltak, míg az említett angol szabadalmi leírásban leírt vegyületek amino-csoportjainak blokkolása csak részleges. További eltérést jelent, hogy az 1.157.528 sz. angol szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek erősen asszociált molekula-aggregátumokat képeznek, míg a találmány szerint előállított vegyületek, a természetes inzulinhoz hasonlóan, disszociált vagy gyengén asszociált formában fordulnak elő. Az (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő szabad fehérjék az 1.157.528 sz. angol szabadalmi leírásban leírt, erősen asszociált vegyületektől a következő jellemzőikben térnek el (valamennyi eltérés a különböző asszociációfok következménye) : Az (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő szabad fehérjék cirkuláris dichroizmusgörbéjén 220 nv-nál negatív maximum jelentkezik, amely annak következménye, hogy az inzulinoid-molekula B-lánca részben helikoid szerkezetű. Az 1.157.528 sz. angol szabadalmi leírásban ismertetett, erősen asszociált vegyületek esetén ilyen maximum nem mutatható ki. Az (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő szabad fehérjék a papír kromatográfiás vizsgálat során ugyanolyan nagyfokú mozgékonyságot mutatnak, mint az inzulin, míg az 1.157.528 sz. angol szabadalmi leírásban leírt vegyületek Rf értéke azonos körülmények között nulla. Az (I) általános képletű sók vízben oldódnak, míg az idézett angol szabadalmi leírás szerinti, erősen asszociált vegyületek vízben oldhatatlanok. Az (I) általános képletnek megfelelő szabad fehérjék továbbá bázis hatására könnyen szolubilizálhatók, míg az 1.157.528 sz. angol szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek bázikus közegben is csak gyengén oldódnak, és csak viszonylag erősen lúgos közegben (pH = 11—12) szolubilizálhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket és a megfelelő szabad fehérjéket az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatjuk elő. A fenti vegyületek előállításának első lépésében a (II) képletű inzulint gyengén lúgos, homogén, vizes-alkoholos közegben Z—CO—CH2— CO—R általános képletű /?-diketonnal kondenzáltatjuk — ahol Z és R jelentése a fent megadott. A reakció során (III) általános képletű, vízben oldhatatlan, erősen asszociált molekula-aggregátumokat képező alkálifémsó keletkezik •— ahol Z és R jelentése a fent megadott. A kapott (III) általános képletű vegyületet alkálifémhidroxid jelenlétében, pH~8 értéken fenollal vagy helyettesített fenolszármazékkal kezelve (IA) általános képletű, disszociált vagy gyengén asszociált, vízben oldódó alkálifémsóvá alakítjuk. A kapott termé-2
