161172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-dezoci-2l-(N'-metil-piperazino) -prednizolon előállítására
c Í # i7a- **• is Ä € A vizes feldolgozásnál a 21-dezoxi-21-(N'metil-piperazino)-prednizolon szinte kolloidjpfe J|r lapotban válik ki, ezért a szűrhetőség reßdkiVu$ rossz és hosszadalmas. A 21-dezoxi-21-(N'metiLpipenazino)rprédnizolon :oldallánc izerkezete a-aminoketon-jellegű, ezért oxigénre érzékeny. Az oxidálódás során — ami a rossz,'; és ezért ^.hosszadalmas szűrhetőség következménye — úgynevezett prednizolon-21-aldehidhidrát keletkezik, árrtély á szuszpenzió saját pH-értékén belső Cannizzaro-reakcióval részben az A reakciósémában vázolt módon tovább alakul, és mint melléktermék szennyezést okoz. A termék a molekula Számos részén tartalmaz hidrofil csoportot (-hidroxi-, N-metilpiperazino-, oxo-csoportot) így — kismértékben ugyan — kb. 0,5%-ban vízben oldódik, ami a vizes feldolgozásnál a nagy térfogat és a termék többszöri vi zes mosása Tiriatt-jeíentős anyagveszteséggel jár: A molekula hidrofil jellegének, tulajdonítható az, a tény is, hogy bomlás nélküli- szárítással csupán 6—7% yizet tartalmazó anyag állítható elő. Abban az esetben pedig, ha ezt a 6—7% víztartalmú terméket visszük tovább a 21-dezoxi-21-(N'-metiJTpipjerazino^-^írednizolon„sóinak ._ .képzéséhez* mivel a sók képzését vízmentes közegben kell végezni —, merfi^" : kep^5 J 4att'öók;, : yízQld^atQk tr* az etanol felhígul és a termék egy része az anyalúgban oldva marad. A bázisképzési reakciót további mellékreakció kíséri, ui. a kortikoid 21-mezilészteie képzésénél az oldószerként és savmegkötőként használt piridin hatására minden esetben keletkezik egy IV képletű „21-piridiniúm"-só, (max. 2%-nyi mennyiségben); melyet átkristályosítással sem-lehet •eltávolítani.-JEz-.a „só-éípüsú" vegyület,a találmány szerinti bázisképzési reakció közben lúgos közegben a II képletű betain-típusú vegyületté, alakul,- mely mténzív sárga-színűd A vegyület a vizes feldolgozásnál a termékkel együtt kiválik, amelytől csak-nagy anyagveszteséggel járó átkristályosítással lehet megtisztítani.- A találmány szerinti eljárás .. egyik előnye, hogy ez a betain-típusú vegyület az anyalúgban oldva- marad és ily módon tiszta terméket nyerünk. .•-.":."•"'.'"•• A fenti hátrányok kiküszöbölésére irányuló kísérleteink során megállapítottuk, hogy ha a reakciót acetonitril-benzol 60:40— 40:60 arányú elegyében — és egyedül ezen oldószérpár ilyen szűk határon belül alkalmazott elegyébén — végezzük, a bázis 90—95%-os hozammal, 97%-os tisztaságban kristályosodik ki az elegyből, amelynek szűrhetősége is kiváló, s ha a reakciót valamely alkálifémjodid katalizátor jelenlétében végezzük; a reakcióidő is előnyösen lerövidül. Az eljárás további előnye, hogy a bázis minden tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható a 21--dezoxi-21 -(N'-metil-piperazino)-prednizolon sóinak — előnyösen mono hidrokloridjának — gyógyászati célokra alkalmas vizes kiszerelésére megfelelő minőségben történő előállítására. A találmány eljárás a 21-dezoxi-21-(N'-metilpiperazino)-prednizolonnak előállítására prednU £ 10 15 - 20 25 30 35 40 45 50 55 80 65 .zolon-21-mezilészter és N^mejijpiperazinrgggál' tatása^ útgán, amelyre jellemző, hogy a prednizolorft 21 i 'mezilésztert és az N-metil-piperazint 60—40 — 40—60 térfogat arányú acetonitril-benzol oldószerpárban, célszerűen alkálifém és/vagy alkáliföldfémhalogenidek ijelenlétében reagáltatjuk, majd a kivált terméket kinyerjük. A találmányunk szerinti eljárással a 21-dezoxi-21-(N'metil-piperazino)-pfednizolont a •következőképpen állítjuk'el'Ő: á prednizcion 21-mezilészterét tisztítás nélkül inert atmoszférában acetonitril-benzol 60:40 arányú elegyébén oldjuk, majd 25—80 C°-on, előnyösen 50—60 C°-on, N-metil-piperazin mintegy; kétszeres .feleslegével reagáltatjuk. A reakciókeverék kezdetben heterogén," niajd mintegy"20 perces,melegítés után átmenetileg homogénné válik, ezután megindul a képződött 2 l,-dezox,i-21 -(N'-metil-piperazino)-prednizolon kiválása. Körülbelül négyórás reakció Titán az" elegyet szobahőmérsékletre hűtjük," a kristályos terméket, amely a reakcióelegyből 90—95%-ban kiválik, szűrjük, 60% acetonitrilt és 40% benzolt tartalmazó oldószereleggyel mossuk, szárítjuk. ; Az alkalmazott'oldószerelegy egyedül biztosít' olyan szerencsés-oldékonysági feltételeket, amelyeredményeként a 21-dezoxi-21-(N'-metil-pipera?i-no|í-preíinízbloa-.90?/oí feletti hozammal és 97%os tisztaságban kristályosodik ki az elegyből, míg a feleslegben alkalmazott N-metil-piperazin és a melléktermékek, az N-metil-piperazin-metánszulfonsavas sója, valamint az említett betainszerkezetű 21-piridinium-vegyület, mely mozgékony elektron-rendszere folytán intenzív sárga színű, oldatban maradnak. Az eljárás szerint — mivel csak a kívánt termék kristályosodik ki az elegyből -—^ az előzőekben; említett sok hátránynyal járó vizes feldolgozásra nincs szükség. Az eljárás egy előnyös foganatosítás! módja szerint eljárhatunk úgy is, hogy a fenti reakciót alkálifémjodid-katalizátor jelenlétében végezzük, amelynek hatására a reakcióidő előnyösen lerövidül; a kivált termék hófehér, apró szemcsés, kristályos, zárványmentes anyag. Találmányunk szerinti eljárás mindkét foganatosítási módjával a mintegy 90—-95% hozammal nyert termék tisztítás nélkül alkalmas a 21--dezoxi-21-(N'metil-piperazino)-prednizolon vizes kiszerelésre alkalmas, gyógyászatilag használható savaddícíós sói képzésére. Az eljárás alkalmas a mintegy 5% mennyiségben oldatban maradt szteroid-bázis kinyerésére és tisztítására is. A bázisképzésnél az anyalúgban oldva maradt termékből a szerves oldószerekben gyakorlatilag nem oldódó 21-dezoxi-" '. -21-(N'metil-piperazino)-prednizolon-dihidrokloridot képezünk, melyet azután ismert módon a találmány tárgyát képező bázissá alakítunk. A találmányunk szerinti eljárás előnyeit a technika eddigi állásához viszonyítva az alábbi pontokban foglalhatjuk össze; a) az eredeti eljárás legfeljebb 70%-os kitermelésével szemben a bázisképzési reakcióban-90— 95% hozammal nyerjük ki a 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazinoj-prednizolont, amelynek tisz-2
